Sawis® comp.2mg N14x2 (Gedeon)

Sawis® comp.2 mg N14x2

1.         DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sawis 2 mg comprimate

2.         COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține dienogest 2 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 62,80 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.         FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Comprimate albe sau aproape albe, rotunde, plate, cu margine teșită, gravate cu „G 93” pe o parte și cu „RG” pe cealaltă parte. Diametrul comprimatelor este de 7 mm.

4.         PARTICULARITĂŢI CLINICE

4.1       Indicaţii terapeutice

Tratamentul  endometriozei.

4.2       Doze şi mod de administrare

Doze

Doza de Sawis este de un comprimat zilnic fără nici o pauză, administrat de preferință la aceeași oră în fiecare zi, cu puțin lichid, după necesitate. Comprimatul poate fi luat cu sau fără alimente.

Comprimatele trebuie administrate în mod continuu, indiferent de sângerarea vaginală. Când s-a terminat un pachet, următorul trebuie început fără întrerupere.

Nu există experiență în ceea ce privește tratamenul cu Sawis pe o perioadă mai mult de 15 luni la pacientele cu endometrioză.

Tratamentul poate fi început în orice zi a ciclului menstrual.

Orice contracepție hormonală trebuie oprită înainte de inițierea tratamentului cu Sawis. Dacă contracepția este necesară, trebuie folosite metode contraceptive non-hormonale (de exemplu metoda de barieră).

Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor

Eficacitatea Sawis poate fi scăzută în cazul în care se omit comprimate sau dacă apar vărsături și/sau diaree (dacă acestea apar în interval de 3-4 ore după administrarea comprimatului). Dacă s-au omis unul sau mai multe comprimate, femeia trebuie să ia numai un comprimat, imediat ce își aduce aminte, și apoi să continue ziua următoare la ora obișnuită. De asemenea, un comprimat neabsorbit datorită vărsăturilor sau diareei trebuie înlocuit cu un alt comprimat.

Administrarea la copii:

Sawis nu este indicat la copii și adolescente înainte de apariția menarhăi.

Siguranța și eficacitatea dienogest 2 mg comprimate a fost investigată într-un studiu clinic necontrolat timp de 12 luni, la 111 adolescente (12 -<18) cu endometrioză suspectată clinică sau confirmată (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Paciente vârstnice:

Nu există nicio indicație relevantă privind utilizarea Sawis la paciente vârstnice.

Paciente cu insuficiență hepatică

Sawis este contraindicat la paciente cu boală hepatică severă actuală sau în antecedente (vezi pct. 4.3).

Paciente  cu insuficiență renală

Nu există date care să sugereze necesitatea unei ajustări a dozei la paciente cu insuficiență renală.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

• Contraindicaţii

Sawis nu trebuie utilizat în cazul prezenței oricăreia dintre condițiile enumerate mai jos, care rezultă parțial din informațiile privind alte medicamente care conțin numai progesteron. Dacă oricare dintre aceste afecțiuni apare în timpul utilizării Sawis, tratamentul trebuie întrerupt imediat:

• boală venoasă tromboembolică în desfășurare;
  
• boală arterială și cardiovasculară, în antecedente sau în prezent (de exemplu, infarct miocardic, accident vascular cerebral, cardiopatie ischemică);
  
• diabet zaharat cu implicații vasculare;
  
• boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât valorile funcției hepatice nu au revenit la normal;
  
• tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente;
  
• tumori maligne sensibile la hormoni sexuali, diagnosticate sau suspectate;
  
• hemoragii vaginale nediagnosticate;
  
• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în pct. 6.1.

4.4       Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

Deoarece Sawis este un medicament care conține numai progestogen, se poate presupune că atenționările și precauțiile speciale pentru utilizarea medicamentelor care conțin numai progestogen sunt de asemenea valabile și pentru utilizarea Sawis, deși nu toate atenționările și precauțiile se bazează pe constatările respective în studiile clinice cu dienogest comprimate 2 mg.

Dacă vreuna din condițiile/factorii de risc menționați mai jos sunt prezenți sau se înrăutățeșc, înaintea începerii sau continuării tratamentului cu Sawis trebuie făcută o analiză a riscului individual în raport cu beneficiu.

Hemoragii uterine grave

Sângerarea uterină, de exemplu la femei cu adenomioză uterină sau cu leiomioame uterine multiple pot fi agravate prin utilizarea Sawis. Dacă hemoragia este abundentă și continuă în timp, poate duce la anemie (severă în unele cazuri). În cazul apariției anemiei trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Sawis.

Modificări ale caracteristicilor sângerării

Majoritatea pacientelor cărora li se administrează dienogest 2 mg comprimate prezintă modificări ale caracteristicilorsângerărilor menstruale (vezi pct. 4.8).

Tulburări circulatorii

Din studiile epidemiologice există puține dovezi pentru o asociere între medicamentele care conțin numai progestogen și un risc crescut de infarct miocardic sau tromboembolism cerebral. Riscul evenimentelor cardiovasculare și cerebrale este legat de creșterea vârstei, hipertensiunea arterială și fumat. La femeile cu hipertensiune arterială, riscul accidentului vascular cerebral poate fi ușor crescut de medicamentele care conțin numai progestogen.

Chiar dacă nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, unele studii indică faptul că poate exista un risc ușor crescut de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) asociat cu utilizarea medicamentelor care conțin numai progestogen. Factorii de risc recunoscuți în general pentru tromboembolismul venos (TEV) includ antecedente personale sau familiale pozitive (TEV la frați/surori sau la o rudă, la o vârstă relativ fragedă), vârstă, obezitate, imobilizarea prelungită, intervenții chirurgicale majore sau traumatisme majore. În cazul imobilizării pe termen lung se recomandă să se întrerupă utilizarea Sawis (în cazul intervențiilor chirurgicale elective cu cel puțin patru săptămâni înainte) și să se reia tratamentul după două săptămâni după remobilizarea completă.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în perioada puerperală.

Tratamentul trebuie întrerupt imediat dacă există simptome de evenimente trombotice arteriale sau venoase sau dacă există suspiciunea unor astfel de evenimente.

Tumori

O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a raportat o creștere ușoară a riscului relativ (RR=1,24) de cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează contraceptive orale (CO) în mod curent, în special prin utilizarea medicamentelor cu estrogen-progestogen. Riscul crescut dispare treptat pe parcurs de 10 ani de la încetarea utilizării contraceptivelor orale combinate (COC). Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează în mod curent sau care au utilizat recent COC este mic în raport cu riscul general de cancer de sân. Riscul de a avea un cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează medicamente care conțin numai progestogen este probabil de magnitudine similară celui asociat cu utilizarea COC. Cu toate acestea, în cazul medicamentelor care conțin numai progesteron, dovezile sunt bazate pe un număr mai mic de populații de utilizatoare și, prin urmare, sunt mai puțin concludente decât în cazul COC. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se poate datora unui diagnostic precoce al cancerului mamar la femeile care utilizează CO, efectelor biologice ale CO sau unei asocieri a ambelor cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat CO tind să fie mai puțin avansate din punct de vedere clinic decât cancerele diagnosticate la cei care nu au utilizat niciodată CO.

În cazuri rare, s-au raportat tumori hepatice benigne şi, mult mai rar, tumori hepatice maligne la femeile care utilizează substanțe hormonale de tipul celor conținute în Sawis. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale cu risc vital. La femeile cărora li se utilizează dienogest, comprimate 2 mg, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe la nivelul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.

Osteoporoza

Modificări în densitatea minerală osoasă (DMO).

Utilizarea comprimatului de dienogest 2 mg la adolescente (12< 18 ani) pentru o perioadă de tratament de 12 luni a fost asociată cu o scădere a densității minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4). Modificarea relativă medie a DMO la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului (ST) a fost de – 1,2% cu un interval cuprins între -6% și 5% (IC 95%: -1,70% și -0,78%, n = 103).

Măsurarea repetată la 6 luni după terminarea tratamentului în subgrupul cu valori scăzute ale DMO a arătat o tendință de revenire. (Modificarea relativă medie față de valoarea de referință: -2,3% la terminarea tratamentului și -0,6% la 6 luni după terminarea tratamentului, cu un interval cuprins între -9% și 6% (IC 95%: -1,20% și 0,06% (n = 60).

Pierderea osoasă este de o preocupare particulară în timpul adolescenței sau la maturarea timpurie, care reprezintă o perioadă critică de acumulare osoasă. Nu se știe dacă scăderea DMO la această categorie de paciente va reduce densitatea osoasă de vârf și va crește riscul ulterior de fracturi (vezi pct. 4.2 și 5.1).

La pacienele cu risc crescut de osteoporoză trebuie să se efectueze o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu înaintea administrării Sawis, deoarece valorile estrogenilor endogeni sunt scăzute moderat în timpul tratamentului cu comprimate dienogest de 2 mg (vezi pct. 5.1).

Este important administrarea adecvată de calciu și vitamină D, fie din dietă, fie din suplimente alimentare, pentru sănătatea osoasă la femeile de toate vârstele.

Alte conditii

Pacientele cu depresie în antecedente trebuie monotorizate cu atenție și administrarea medicamentului trebuie întreruptă dacă depresia se repetă până la forme grave.

În general, dienogest nu pare să afecteze tensiunea arterială la femeile normotensive. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării Sawis apare hipertensiune arterială semnificativă, confirmată din punct de vedere clinic, este recomandabil întreruperea tratamentului cu Sawis și tratamentul hipertensiunea arterială.

Reapariția icterului colestatic și/sau pruritului, apărute inițial în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare a steroizilor sexuali, necesită întreruperea tratamentului cu Sawis.

Dienogestul poate avea un efect ușor asupra rezistenței periferice la insulină și toleranței la glucoză. Femeile cu diabet zaharat, în special cele cu antecedente de diabet zaharat gestațional, trebuie observate cu atenție în timpul administrării Sawis.

Ocazional, poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu tendință de cloasmă ar trebui să evite expunerea la soare sau raze ultraviolete în timp ce administrează Sawis.

Există o probalitate mai mare de sarcini ectopice la femeile care utilizează în scop contraceptiv medicamente care conțin progestogen, în comparație cu femeile care utilizează contraceptive orale combinate. Prin urmare, la femeile cu antecedente de sarcină extrauterină sau cu afecțiuni ale trompelor uterine, utilizarea Sawis trebuie decisă numai după o evaluare atentă a beneficiilor în comparație cu  riscurile.

În timpul utilizării Sawis pot apărea foliculi ovarieni persistenți (frecvent denumiți chisturi ovariene funcționale). Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, chiar dacă în unele cazuri se pot asocia cu dureri pelvine.

Fiecare comprimat de Sawis conține lactoză monohidrat 62,80 mg. Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5       Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Notă: Informațiile privind prescrierea medicamentelor concomitente trebuie studiate pentru a

identifica interacțiunile posibilele cu acest medicament.

Efectele altor medicamente asupra Sawis

Progestogenii, incluzând dienogest, sunt metabolizați în principal de sistemul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) localizat atât în mucoasa intestinală, cât și în ficat. Prin urmare, inductorii sau inhibitori ai CYP3A4 pot afecta metabolismul progestogenilor.

Un clearance crescut al hormonilor sexuali datorită inducției enzimatice poate reduce efectul terapeutic al Sawis și poate duce la reacții adverse, de exemplu modificări ale profilului hemoragiei uterine.

O eliminare redusă a hormonilor sexuali datorită inhibiției enzimatice poate crește expunerea la dienogest și poate determina reacții adverse.

Substanțe care cresc clearance-ul hormonilor sexuali (eficacitate diminuată de inducția enzimatică), de exemplu:

fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină și posibil oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină și produse care conțin sunătoare (Hypericum perforatum).

Inducția enzimatică poate fi deja observată după primele zile de tratament. Inducția enzimatică maximă se observă în general în câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducția enzimatică poate fi susținută timp de aproximativ 4 săptămâni.

Efectul inductor al rifampicinei asupra CYP3A4, a fost studiat la femei sănătoase în postmenopauză. Administrarea concomitentă a rifampicinei și a comprimatelor conținând estradiol valerat/dienogest a condus la o scădere semnificativă a concentrațiilor la starea de echilibru și a expunerii sistemice la dienogest și estradiol. Expunerea sistemică la dienogest și estradiol la starea de echilibru, măsurată prin ASC_{(0-24 ore),} a fost redusă cu 83%,  respectiv cu 44%.

Substanțe cu efect variabil asupra clearance-ului hormonilor sexuali

Atunci când se administrează concomitent cu hormoni sexuali, multe combinații de inhibitori de protează HIV și inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptazei, incluzând combinațiile cu inhibitori ai VHC pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale progestatinelor. Efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri.

Substanțe care scad clearance-ul hormonilor sexuali (inhibitoare enzimatice)

Dienogest este un substrat al citocromului P450 (CYP) 3A4.

Nu se cunoaște relevanța clinică a interacțiunilor potențiale cu inhibitorii enzimatici.

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici de CYP3A4 poate crește concentrațiile plasmatice ale dienogest.

Administrarea concomitentă de ketoconazol, un puternic inhibitor enzimatic al CYP3A4, a dus la o creștere de 2,9 ori a AUC_{(0-24 h)} la starea de echilibru a dienogest. Administrarea concomitentă cu eritromicină, un inhibitor moderat a crescut AUC_{(0-24 h}) a dienogest la starea de echilibru de 1,6 ori.

Efectele Sawis asupra altor medicamente

Pe baza studiilor de inhibiție in vitro, este puțin probabilă o interacțiune din punct de vedere clinic între dienogest și metabolizarea altor medicamente, mediată de enzima citocromului P450.

Interacțiuni cu alimentele

O masă standard cu cantități crescute de lipide nu afectează biodisponibilitatea Sawis.

Analize de laborator

Utilizarea progestogenilor poate influența rezultatele anumitor teste de laborator, inclusiv parametrii biochimici ai funcției hepatice, glandei tiroide, glandei suprarenale și rinichiului, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (proteine transportoare, de exemplu globulina care leagă corticosteroizii și fracțiunile lipidice/lipoproteice), parametrii metabolismului carbohidraților și parametrii coagulării și fibrinolizei. În general, modificările rămân, în limitele valorilor normale.

4.6       Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea dienogestului la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au indicat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Sawis nu trebuie administrat femeilor însărcinate, deoarece nu este necesară tratarea endometriozei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se recomandă tratamentul cu Sawis în timpul alăptării.

Nu se cunoaște dacă dienogest se excretă în laptele uman. Datele la animale au arătat excreția dienogestului în laptele de șobolan.

Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie abținerea de la tratamentul cu Sawis, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentul pentru femeie.

Fertilitatea

Pe baza datelor disponibile, la majoritatea pacientelor în timpul tratamentului cu Sawis ovulația este inhibată. Cu toate acestea, Sawis nu este un contraceptiv.

Dacă este necesară contracepția, trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor disponibile, ciclul menstrual revine la normal în termen de 2 luni de la întreruperea tratamentului cu dienogest 2 mg comprimate.

4.7       Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au observate efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje la femeile care utilizeazî medicamente care conțin dienogest.

4.8       Reacţii adverse

Prezentarea reacțiilor adverse are la bază MedDRA.

Este utilizat cel mai potrivit termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacție, simptomele și condițiile legate de acesta.

Reacțiile adverse sunt mai frecvente în timpul primelor luni după începerea tratamentului cu dienogest de 2 mg comprimate și dispar pe măsura continuării tratamentului. Pot exista modificări ale caracteristicilor sângerărilor, cum sunt hemoragii intermenstruale, sângerări neregulate sau amenoree. Următoarele reacții adverse au fost raportate la utilizatorii comprimatului de dienogest 2 mg. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul tratamentului cu dienogest comprimat de 2 mg sunt dureri de cap (9,0%), disconfort mamar (5,4%), stare depresivă (5,1%) și acnee (5,1%).

În plus, majoritatea pacientelor tratate cu dienogest comprimate de 2 mg au prezintat modificări ale caracteristicilor sângerărilor menstruale. Caracteristicile sângerărilor menstruale au fost evaluate sistematic, folosind jurnalele pacientelor și au fost analizate prin metoda OMS privind perioada de referință de 90 zile. În primele 90 zile de tratament cu dienogest comprimate de 2 mg, s-au observat următoarele caracteristici ale sângerărilor (n=290; 100%): amenoree (1,7%), sângerări rare (27,2%), sângerare frecventă (13,4%), sângerare neregulată (35,2%), sângerare prelungită (38,3%), sângerare normală, adică niciuna din categoriile anterioare (19,7%). Pe parcursul celei de-a patra perioadă de referință, au fost observate următoarele caracteristici ale sângerărilor (n=149; 100%): amenoree (28,2%), sângerare rară (24,2%), sângerare frecventă (2,7%), sângerare neregulată (21,5%), sângerare prelungită (4,0%), sângerare normală, adică niciuna din categoriile anterioare (22,8%). Modificările caracteristicilor sângerărilor menstruale au fost raportate ocazional doar ca reacții adverse de către paciente (vezi tabelul cu reacții adverse).

Frecvențele reacțiilor adverse la medicamente (RAM) conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (MedDRA ASO) raportate în cazul administrării dienogest comprimate de 2 mg sunt rezumate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, efectele adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței. Frecvențele sunt definite astfel:  frecvente (≥1/100 și  <1/10) și mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100).

Frecvențele se bazează pe date globale provenite din patru studii clinice, inclusiv 332 de paciente (100%).

Tabelul 1. Tabel cu reacții adverse, studii clinice de faza III, N = 332

Scăderea densității minerale osoase

În cadrul unui studiu clinic, necontrolat care a inclus 111 adolescente (12- < 18 ani) care au primit tratament cu dienogest comprimate de 2 mg, la 103 dintre acestea s-a măsurat DMO. Aproximativ 72% dintre aceste participante la studiu au înregistrat o scădere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4) după 12 luni de utilizare (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenţiei Medicamentului şi  Dispozitivelor Medicale la următoarea adresă web: www.amdm.gov.md sau e-mail: farmacovigilenta@amdm.gov.md.

4.9       Supradozaj

Studiile de toxicitate acută efectuate cu dienogest nu au indicat un risc de reacții adverse acute în cazul aportului inadecvat de doze terapeutice zilnice repetate. Nu există antidot specific. Un aport zilnic de 20-30 mg dienogest (de 10 până la 15 ori mai mare decât doza zilnică de Sawis) pe o perioadă de 24 de săptămâni de utilizare a fost foarte bine tolerat.

5.         PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1       Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, progestogeni; codul ATC: G03DB08

Dienogest este un derivat de nortestosteron fără acțiune androgenică, ci mai degrabă cu o activitate antiandrogenică de aproximativ o treime din cea a acetatului de ciproteronă. Dienogest se leagă de receptorul de progesteron la nivelul uterului, având numai 10% din afinitatea relativă a progesteronului. În ciuda afinității sale reduse față de receptorul progesteron, dienogest are un efect progestogen puternic in vivo. Dienogest nu are acțiune androgenică, mineralocorticoidă sau glucocorticoidă semnificativă in vivo.

În endometrioză, dienogest acționează scăzând producția endogenă de estradiol și, prin urmare, suprimă efectele trofice ale estradiolului, atât asupra endometrului eutopic, cât și ectopic. Când se administrează în mod continuu, dienogest crează un mediu endocrin hipoestrogenic și hipergestagenic, provocând modificarea inițială deciduală a țesutului endometrial, urmată de atrofia leziunilor endometrice.

Date cu privire la  eficacitate

Superioritatea dienogest de 2 mg comprimate în comparație cu placebo a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 3 luni, incluzînd 198 de paciente cu endometrioză. Durerea pelvină asociată cu endometrioza a fost măsurată pe o scală analogă vizuală (0-100 mm). După 3 luni de tratament cu dienogest comprimat de 2 mg, au fost demonstrate o diferență semnificativă statistic în comparație cu placebo (delta = 12,3 mm; IÎ 95%: 6,4 – 18,1; p <0,0001) și o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a durerii, în comparație cu valoarea inițială (scădere medie = 27,4 mm ± 22,9).

După 3 luni de tratament, scăderea cu 50% sau mai mult a durerii pelviene asociată cu endometrioza, fără o creștere relevantă a medicației analgezice administrate concomitent, a fost obținută la 37,3% din pacientele tratate cu dienogest 2 mg comprimate (placebo: 19,8%); scăderea cu 75% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu endometrioză, fără o creștere relevantă a medicației analgezice administrată concomitent, a fost obținută la 18,6% din pacientele tratate cu dienogest 2 mg comprimate (placebo: 7,3%).

Un studiu deschis, de extensie la studiul controlat cu placebo a sugerat o ameliorare continuă a durerii pelvine asociată cu  endometrioza pentru o durată de tratament de până la 15 luni.

Rezultatele controlate cu placebo au fost susținute de rezultatele obținute într-un studiu de 6 luni controlat activ, față de un agonist GnRH incluzând 252 de paciente cu endometrioză.

Trei studii, incluzând un număr total de 252 de paciente cărora li s-a administrat o doză zilnică de 2 mg dienogest au demonstrat o reducere substanțială a leziunilor specifice endometriozei, după 6 luni de tratament.

Într-un studiu mic (n = 8 pe grupă de doză), s-a demonstrat că o doză zilnică de 1 mg dienogest induce o stare anovulatorie după 1 lună de tratament. Dienogest de 2 mg comprimate nu a fost testat pentru eficacitate contraceptivă în studii mai mari.

Date cu privire la siguranță

Concentrațiile endogene de estrogeni sunt suprimate moderat în timpul tratamentului cu dienogest comprimate de 2 mg.

În prezent, nu sunt disponibile date pe termen lung cu privire la densitatea minerală osoasă (DMO) și riscul fracturilor la persoanele cărora li se administrează dienogest comprimate 2 mg. DMO a fost evaluată la 21 paciente înainte și după 6 luni de tratament cu dienogest comprimate de 2 mg și nu a existat nicio reducere a valorii medii a DMO. La 29 paciente cărora li s-a administrat și leuprorelină acetat (AL), s-a observat o reducere medie de 4,04% ± 4,84% după aceeași perioadă (delta între grupuri = 4,29%; IÎ 95%: 1,93- 6,66; p <0,0003).

Nu au fost observate modificări semnificative ale valorilor medii ale parametrilor standard de laborator (incluzând parametrii hematologici, chimici, enzime hepatice, lipidele și HbA1c) în timpul tratamentului cu dienogest comprimate de 2 mg cu durata de până la 15 luni (n = 168).

Siguranța la adolescente

Siguranța dienogest comprimate de 2 mg în ceea ce privește DMO a fost investigată într-un studiu clinic, necontrolat pe parcursul a 12 luni, la 111 adolescente (12 – <18 ani) cu endometrioză suspectată sau confirmată clinic. Schimbarea medie relativă a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4), din momentul inițial, la 103 paciente la care s-a efectuat măsurarea DMO a fost de -1,2%. În cadrul unei subgrupe a pacientelor| cu DMO scăzut, s-a efectuat o măsurare ulterioară a DMO la 6 luni după terminarea tratamentului, arătând o creștere a DMO de -0,6%.

5.2       Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid și aproape complet. Concentrațiile serice maxime de aproximativ 47 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1,5 ore de la administrarea unei singure doze. Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogestului este proporțională cu doza în intervalul de dozaj de 1-8 mg.

Distribuţie

Dienogest este legat de albumina serică și nu se leagă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) sau de globulina de legare a corticoidului (CBG). 10% din concentrația serică totală a medicamentului este prezentă sub formă de steroid liber, 90% este legată nespecific de albumină.

Volumul aparent de distribuție (V_d/F) al dienogestului este de 40 L.

Biotransformare

Dienogest este metabolizat complet pe căile cunoscute ale metabolismului steroizilor, cu formarea unor metaboliți în mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Pe baza studiilor efectuate in vitro și in vivo, CYP3A4 este enzima principală implicată în principal în metabolizarea dienogestului. Metaboliții sunt eliminați foarte repede, astfel încât în plasmă dienogest nemodificat este fracțiunea dominantă.

Rata clearance-ului metabolic din ser Cl/F este de 64 mL/min.

Eliminare

Nivelul seric ale dienogest scade bifazic. Faza finală de dispunere este caracterizată de un timp de înjumătățire plasmatic de aproximativ 9-10 ore. Dienogest este excretat sub formă de metaboliți, care sunt excretați la un raport urină : materii fecale de aproximativ 3:1 după administrarea orală de 0,1 mg/kg. Timpul de înjumătățire al metaboliților urinari este de 14 ore. În urma administrării orale, aproximativ 86% din doza administrată este eliminată într-un interval de 6 zile, cea mai mare parte a acestei cantități se elimină în primele 24 de ore, în cea mai mare parte prin urină.

Starea de echilibru

Farmacocinetica dienogestului nu este influențată de concentrațiile SHBG. În urma administrării zilnice, concentrațiile serice de medicament cresc de aproximativ 1,24 ori, ajungând la condiții de echilibru după 4 zile de tratament. Farmacocinetica dienogestulu după administrarea repetată a Sawis poate fi prevăzută din farmacocinetica cu o singură doză.

Farmacocinetica la grupuri  speciale de pacienți

Dienogest comprimate 2 mg nu a fost studiat în mod specific la subiecți cu insuficiență renală.

Dienogest comprimate 2 mg nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică.

5.3       Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că steroizii sexuali pot contribui la creșterea anumitor tumori și țesuturi dependente de hormoni.

6.         PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1       Lista excipienţilor

Lactoza monohidrat

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Povidonă K-25

Crospovidona (tip A)

Talc

Stearat de magneziu

6.2       Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3       Perioada de valabilitate

36 luni

6.4       Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

6.5       Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele sunt ambalate în blistere de culoare verde, tari din PVC//Al în cutie de carton pliat a câte 28 comprimate.

6.6       Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7.        DEȚINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői ut 19-21,

1103 Budapest

Ungaria