Ultrox 5 mg
comprimate filmate
Ultrox 10 mg
comprimate filmate
Ultrox 20 mg
comprimate filmate
COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ultrox 5 mg
comprimate filmate
Fiecare comprimat
filmat conţine rosuvastatină calcică 5,207 mg, echivalentă cu rosuvastatină 5
mg.
Ultrox 10 mg
comprimate filmate
Fiecare comprimat
filmat conţine rosuvastatină calcică 10,414 mg, echivalentă cu rosuvastatină 10
mg.
Ultrox 20 mg
comprimate filmate
Fiecare comprimat
filmat conţine rosuvastatină calcică 20,828 mg, echivalentă cu rosuvastatină 20
mg.
Excipient cu efect
cunoscut: lactoză monohidrat.
Ultrox 5 mg comprimate
filmate conţine lactoză monohidrat 47,696 mg.
Ultrox 10 mg comprimate
filmate conţine lactoză monohidrat 42,489 mg.
Ultrox 20 mg comprimate
filmate conţine lactoză monohidrat 84,978 mg.
Pentru lista tuturor
excipienţilor, vezi pct. 6.1.
FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Ultrox 5 mg comprimate
filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă.
Ultrox 10 mg comprimate
filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare roz.
Ultrox 20 mg comprimate
filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare roz.
DATE CLINICE
Indicaţii
terapeutice
Tratamentul
hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 6 ani şi peste cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa,
inclusiv hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă
(tipul IIb) ca adjuvant la dietă, atunci când răspunsul la dietă şi la alte
tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) nu
este adecvat.
Adulţi, adolescenţi și
copii cu vârsta de 6 ani și peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă
ca adjuvant la dietă şi la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu
LDL-afereză) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia
evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor
cardiovasculare majore la pacienţii la care se estimează că prezintă risc
crescut pentru apariţia unui prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca
adjuvant la măsurile corectoare a altor factori de risc.
Doze şi mod de
administrare
Înainte de iniţierea
tratamentului pacientul trebuie instruit să urmeze o dietă standard de reducere
a colesterolemiei care trebuie să continue pe durata tratamentului. Doza
trebuie individualizată în funcţie de obiectivul tratamentului şi răspunsul
pacientului, utilizând ghidurile curente.
Ultrox poate fi
administrat în orice moment al zilei cu sau fără alimente.
Tratamentul
hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere
recomandată este 5 mg sau 10 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, atât
la pacienţii care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la
pacienţii care sunt trecuţi de la un tratament cu un alt inhibitor al HMG-CoA
reductazei. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare
colesterolemia fiecărui pacient şi riscul cardiovascular, cât şi riscul
potenţial de reacţii adverse (vezi pct. 4.4 și 4.8). Ajustarea dozei poate fi
făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere
creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul utilizării dozei de
40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată
finală la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai în cazul
pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în
special pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile
ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o
monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea dozei de 40 mg se
recomandă monitorizare specializată.
Prevenţia
evenimentelor cardiovasculare
În studiul de evaluare
a reducerii riscului de evenimente cardiovasculare doza utilizată a fost de 20
mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi
adolescenţi
Utilizarea rosuvastatinei
la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici specialişti.
Copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (Stadiul Tanner
Hipercolesterolemia
familială heterozigotă
La copii şi adolescenţi
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală de iniţiere este de 5
mg zilnic.
• La copiii cu vârsta
între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă dozele uzuale
sunt cuprinse în intervalul 5 - 10 mg , administrate pe cale orală o dată pe
zi. Siguranţa și eficacitatea dozelor mai mari de 10 mg nu au fost studiate la
această grupă de pacienţi.
• La copiii cu vârsta
între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă dozele uzuale
sunt cuprinse în intervalul 5-20 mg, administrate pe cale orală o dată pe zi.
Siguranţa și eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg nu au fost studiate la
această grupă de pacienţi.
Doza trebuie crescută
treptat în funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului,
conform recomandărilor pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct.
4.4). Copii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
colesterolemiei înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, iar
această dietă trebuie continuată pe durata tratamentului cu rosuvastatină.
Hipercolesterolemia
familială homozigotă
La copiii cu vârsta
între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă
recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
Este recomandată
administrarea unei doze iniţiale de 5 până la 10 mg în funcţie de vârstă,
greutate și utilizarea statinelor în antecedente. Creșterea la doza maximă de
20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în concordanţă cu răspunsul și
tolerabilitatea individuală la pacienţii copii și adolescenţi, conform cu ghidurile
terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii și adolescenţi (vezi
pct 4.4). Copiii și adolescenţii trebuie să urmeze regimul alimentar standard
de reducere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu
rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului
cu rosuvastatină.
La această grupă de
pacienţi există experienţă limitată cu doze mai mari de 20 mg.
Comprimatul de 40 mg nu
este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta
sub 6 ani
Siguranţa și
eficacitatea utilizării la copii cu vârsta sub 6 ani nu a fost studiată. Prin
urmare, utilizarea Ultrox nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizarea la
vârstnici
În cazul pacienţilor cu
vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii
cu insuficienţă renală
Nu este necesară
ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). Doza de 40 mg este
contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea
oricărei doze de rosuvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală severă este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţii
cu insuficienţă hepatică
Nu a existat o creştere
a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh
mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a
expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh 8 sau 9 (vezi pct.
5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei renale
(vezi pct. 4.4). Nu există experienţă privind subiecţii cu scor Child-Pugh mai
mare de 9. Rosuvastatina este contraindicată în cazul pacienţilor cu afecţiuni
hepatice acute (vezi pct. 4.3).
Rasă
A fost observată o
expunere sistemică mai mare la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). În
cazul pacienţilor de origine asiatică se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg.
Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.
Polimorfisme
genetice
Se cunosc tipuri
specifice de polimorfisme genetice care pot duce la creşterea expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi cu astfel de tipuri
specifice de polimorfisme, se recomandă scaderea dozei zilnice de
rosuvastatină.
Doze la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru miopatie
Doza de iniţiere
recomandată este 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru
miopatie (vezi pct. 4.4).
Doza de 40 mg este
contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratamente
concomitente
Rosuvastatina este un
substrat pentru diferite proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BRCP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când
rosuvastatina se administrează concomitent cu anumite medicamente care pot
creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină, din cauza interacţiunii cu
aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina şi anumiţi inhibitori de
proteaze, inclusiv asocierile de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau
tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luate
în considerare tratamente alternative şi, dacă este necesară, trebuie avută în
vedere întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile
în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina nu
poate fi evitată, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile
tratamentelor concomitente şi ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi pct.
4.5).
Contraindicaţii
Ultrox este
contraindicat:
− la pacienţii cu
hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1,
− la pacienţii cu
afecţiuni hepatice active inclusiv valori serice crescute persistente
inexplicabile ale transaminazelor şi orice creşteri ale valorilor serice a
transaminazelor mai mari de 3x limita superioară a valorilor normale (LSVN),
− la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul al creatininei < 30 ml/min),
− la pacienţii cu
miopatie,
− la pacienții tratați
concomitent cu o combinație de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct.
4.5),
− la pacienţii cărora
li se administrează concomitent ciclosporină,
− în timpul sarcinii şi
alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode
contraceptive adecvate.
Doza de 40 mg este
contraindicată la pacienţii cu factori predipozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
− insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min),
− hipotiroidie,
− antecedente
heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
− antecedente de
toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,
− abuz de alcool
etilic,
− situaţii în care
poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice,
− pacienţi de origine
asiatică,
− utilizarea
concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare
Efecte renale
Proteinuria, decelată
cu ajutorul bandeletelor şi care are, în principal, etiologie tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special 40 mg
şi în majoritatea cazurilor a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu
s-a demonstrat a fi predictivă pentru boala renală acută sau progresivă (vezi
pct. 4.8). După punerea pe piaţă frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse
renale grave este mai mare în cazul utilizării dozei de 40 mg. O evaluare a
funcţiei renale trebuie
luată în considerare pe parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi
cu doze de 40 mg.
Efectele asupra
musculaturii scheletice
Efectele asupra
musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rar, rabdomioliză, au
fost raportate în cazul pacienţilor trataţi cu rosuvastatină pentru toate
dozele şi, în special, pentru doze > 20 mg. Foarte rar au fost raportate
cazuri de rabdomioliză în cazul utilizării ezetimib în asociere cu inhibitori
ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (vezi
pct. 4.5) şi este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor medicamente în
asociere. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării
rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai
mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea
creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu
trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei
posibile cauze de creştere a CK care poate determina apariţia de erori în
interpretarea rezultatului. Dacă valorile CK sunt semnificativ mai mari la
iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN) trebuie efectuat un test de confirmare
în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a
CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de
iniţierea tratamentului
Similar altor
inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie prescrisă cu precauţie
la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de
factori includ:
− insuficienţă renală,
− hipotiroidie,
− antecedente
heredo-colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
− antecedente de
toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,
− abuz de alcool
etilic,
− vârsta > 70 de
ani,
− situaţii în care
poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4,5 şi
5.2),
− utilizarea
concomitentă de fibraţi.
În cazul unor astfel de
pacienţi riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilele
beneficii şi se recomandă monitorizarea clinică. În cazul în care
concentraţiile CK sunt crescute semnificativ la iniţierea tratamentului (> 5
x LSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul
tratamentului
Pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze imediat dacă apar dureri musculare, senzaţie de
slăbiciune sau crampe musculare inexplicabile, în special dacă sunt asociate cu
stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate
concentraţiile CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt în mod
semnificativ crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe
şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSVN). Dacă
simptomele se remit şi concentraţiile CK revin la normal, trebuie luată în
considerare reininiţierea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt
inhibitor al HMG-CoA reductazei utilizând cea mai mică doză posibilă şi
monitorizare atentă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor
CK la pacienţii asimptomatici. În timpul sau după încheierea tratamentului cu
statine, inclusiv cu rosuvastatină, s-au raportat foarte rar cazuri de miopatie
necrotizantă mediată imun (MNMI). MNMI este caracterizată clinic prin
slăbiciunea musculaturii proximale şi concentraţii plasmatice crescute ale
creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În cadrul studiilor
clinice nu au existat dovezi privind creşterea efectelor asupra musculaturii
scheletice la un număr redus de pacienţi la care s-a administrat tratament cu
rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu toate acestea, a fost observată o
creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii la care s-au
administrat alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai
acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic,
antifungice de tip azol, inhibitori ai proteazei şi antibiotice macrolidice.
Gemfibrozil creşte
riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori
ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu
gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul unor modificări ulterioare ale
concentraţiilor lipidelor prin utilizarea rosuvastatinei în asociere cu fibraţi
sau niacină, trebuie analizat cu prudenţă având în vedere posibilele riscuri
ale unei asemenea asocieri. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul
utilizării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ultrox nu trebuie
administrat concomitent cu formele farmaceutice de acid fusidic cu administrare
sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu
acid fusidic. La pacienţii la care administrarea sistemică a acidului fusidic
este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele cu evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament cu
acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit
să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar simptome de
slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statină poate fi
reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În cazurile
excepţionale în care este necesar tratamentul sistemic de lungă durată cu acid
fusidic, de exemplu în tratamentul infecţiilor severe, necesitatea
administrării concomitente a Ultrox şi acidului fusidic trebuie luată în
considerare pentru fiecare caz în parte şi sub strictă supraveghere medicală.
Ultrox nu trebuie
utilizat la niciun pacient cu o afecţiune acută sau gravă sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale
secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie
chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi
electrolitice severe, sau convulsii necontrolate).
Reacții adverse
cutanate severe
La administrarea
rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv
sindrom Stevens Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și
simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale
(vezi pct. 4.8). Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre
semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu
atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție,
administrarea Ultrox trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare
un tratament alternativ.
În cazul în care un
pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Ultrox, cum sunt SSJ sau
sindromul DRESS, tratamentul cu Ultrox nu mai trebuie reluat niciodată la
pacientul respectiv.
Efecte hepatice
Similar altor
inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauţie
la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au
antecedente de afecţiuni hepatice.
Se recomandă efectuarea
de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de şi la 3 luni după
iniţierea tratamentului. Administrarea rosuvastatinei trebuie întreruptă sau
doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai
mare decât limita superioară a valorilor normale. Rata de raportare a
evenimentelor adverse hepatice grave (reprezentate în principal de creşterea
transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă, este mai mare pentru doza de
40 mg.
În cazul pacienţilor cu
hipercolesterolemie secundară, consecutivă hipotiroidiei sau sindromului
nefrotic, afecţiunea subiacentă trebuie tratată înainte de iniţierea
tratamentului cu rosuvastatină.
Rasă
Studiile
farmacocinetice arată o creştere a expunerii la subiecţii asiatici faţă de cei
de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de
protează
La subiecţii trataţi cu
rosuvastatină concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asocieri cu
ritonavir, s-a observat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie
avute în vedere atât beneficiul efectului hipolipemiant prin folosirea de
rosuvastatină la pacienţii cu HIV trataţi cu inhibitori de protează, cât şi potenţialul
de creştere a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei atunci când se
iniţiază administrarea de rosuvastatină sau se cresc dozele de rosuvastatină la
pacienti trataţi cu inhibitori de protează. Nu este recomandată utilizarea
concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează, decât dacă se ajustează doza de
rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boală pulmonară
interstiţială Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală
pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă durată
(vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot să includă dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală
şi febră). Dacă se suspicionează apariţia bolii interstiţiale pulmonare,
tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi clinice
sugerează că statinele, considerate ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia,
iar la unii pacienţi, cu risc crescut de dezvoltare a diabetului în viitor, pot
duce la un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament ca şi în cazul
diabetului zaharat confirmat. Totuşi, acest risc este contrabalansat de
reducerea riscului de afecţiuni vasculare prin statine şi, în consecinţă, nu
trebuie să constituie un motiv pentru oprirea tratamentului. Pacienţii cu
factori de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar 5,6-6,9 mmol/l,
IMC>30 kg/m2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie să fie
monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic conform ghidurilor de la nivel
naţional.
În studiul Jupiter,
frecvenţa cumulată a diabetului zaharat raportată a fost 2,8% pentru
rosuvastatină şi 2,3% pentru placebo, în mare parte la pacienţi cu glicemie în
condiţii de repaus alimentar 5,6 până la 6,9 mmol/l.
Copii şi
adolescenţi
Evaluarea creşterii în
înălţime, greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadializare Tanner la pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la o
perioadă de doi ani. După doi ani de studiu terapeutic nu s-au observat efecte
asupra creşterii în înălţime, greutate, IMC sau dezvoltării caracterelor
sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic
la copii şi adolescenţi la care s-a administrat rosuvastatină timp de 52
săptămâni, s-au observat mai frecvent creşteri ale concentraţiilor CK de
>10x LSVN şi simptome musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică
crescută comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct.
4.8).
Excipienți
Ultrox conţine lactoză
monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţia de glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Ultrox conține
colorantul Sunset Yellow (E110), care poate provoca reacții alergice.
Ultrox conține mai
puțin de 0,01 mg de sodiu per doză. De obicei, o astfel de cantitate de sodiu
nu cauzează careva probleme.
Interacţiuni cu
alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele
medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitorii de
proteine transportoare:
Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare inclusiv
transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu medicamente care sunt inhibitori
ai acestor proteine transportoare poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice de rosuvastatină şi creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 4.5, Tabelul 1).
Ciclosporină:mso-ansi-language:EN-US"> În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină
şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori
mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Ultrox
este contraindicat la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină (vezi pct.
4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice de
ciclosporină.
Inhibitorii de
protează: Deşi mecanismul exact
de interacţiune este necunoscut, folosirea concomitentă de inhibitori de
protează poate creşte semnificativ expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1).
De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la
voluntari sănătoşi a unei doze de 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri de
două inhibitoare de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) a fost
asociată cu o creştere de trei ori a valorilor ASC şi, respectiv, de șapte ori
a valorilor Cmax pentru rosuvastatină. Administrarea concomitentă a
rosuvastatinei cu unele asocieri de inhibitori de protează poate fi luată în
considerare după evaluarea atentă a ajustării dozelor de rosuvastatină, bazată
pe creşterea anticipată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
4.5, Tabelul 1).
Gemfibrozil şi
alte medicamente hipolipemiante:
Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil a determinat o creştere
de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor
din studiile de interacţiune specifică, nu se anticipează o interacţiune
relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu fenofibratul; cu toate acestea,
poate să apară o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul,
alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau egal cu 1 g/zi) de niacină
(acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate
concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot
determina miopatie atunci când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg
este contraindicată în cazul administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct.
4.3 şi 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o
doză de 5 mg.
Ezetimib:mso-ansi-language:EN-US"> Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei în doză de
10 mg cu ezetimib în doză de 10 mg a determinat creşterea de 1,2 ori a
valorilor ASC pentru rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (vezi
Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce
priveşte reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antacide:mso-ansi-language:EN-US"> Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o
suspensie conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a
concentraţiei plasmatice de rosuvastatină de aproximativ 50%. Acest efect a
fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
administrarea rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a
fost studiată.
Eritromicină:mso-ansi-language:EN-US"> Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi
eritromicinei a determinat o scădere de 20% a ASC şi o scădere de 30% a Cmax
pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Izoenzimele
citocromului P450:
Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În
plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare,
nu se anticipează interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea
mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din
punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP
2C9 şi CYP 3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP 2A6 şi CYP 3A4).
Ticagrelormso-ansi-language:EN-US">: Ticagrelor poate provoca insuficiență renală și
poate influența excreția renală a rosuvastatinei, ceea ce crește riscul de
acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de
ticagrelor și rosuvastatină a dus la scădere a funcției renale, creștere a
valorilor creatinfosfokinazei și rabdomioliză. În timpul administrării
concomitente de ticagrelor și rosuvastatină, se recomandă verificarea funcției
renale și a valorilor creatinfosfokinazei.
Efectele
rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii
vitaminei K: Similar altor
inhibitori de HMG-CoA reductază, inţierea tratamentului sau creşterea treptată
a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti ai
vitaminei K (de exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate
determina creşterea International Normalized Ratio (INR). Întreruperea sau
scăderea dozei de rosuvastatină poate duce la o scădere a INR. În asemenea
situaţii, este oportună supravegherea adecvată a INR.
Contraceptivele
orale/terapia de substituţie hormonală (TSH):mso-ansi-language:EN-US"> Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un
contraceptiv oral a determinat creşterea valorilor ASC pentru etinil-estradiol
şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Aceste creşteri ale valorilor
plasmatice trebuie luate în considerare atunci când se aleg dozele de
contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la subiecţii care
iau concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, efecte similare nu pot fi
excluse. Totuşi, asocierea a fost folosită extensiv la femei în cadrul
studiilor clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Bazat pe
datele studiilor specifice privind interacţiunile, nu se anticipează o
interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic:mso-ansi-language:EN-US"> Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu
rosuvastatină și acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate
fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic administrat sistemic
şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este
farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La
pacienţii care au primit această combinaţie au existat raportări de
rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală).
Dacă tratamentul cu
acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină
trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct.
4.4).
Copii şi
adolescenţi
Studiile de
interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Gradul interacţiunilor la copii
şi adolescenţi nu este cunoscut.
Fertilitatea,
sarcina şi alăptarea
Ultrox este
contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate în
perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate.
Deoarece colesterolul
şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibării HMG-CoA reductazei
depăşeşte beneficiile tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la
animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se
excretă în lapte femelelor de şobolan,. Nu există date cu privire la eliminarea
în laptele uman (vezi pct. 4.3).
Efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii
privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale
farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să influenţeze această
capacitate. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie luat
în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse
observate în cazul utilizării rosuvastatinei au fost, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii
trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din studiu ca urmare a reacţiilor
adverse.
Lista tabelară a
reacţiilor adverse
Pe baza datelor din
studiile clinice şi din experienţa extensivă după punerea pe piaţă, următorul
tabel prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile
adverse enumerate mai jos sunt clasificate conform frecvenţei şi a clasificării
pe aparate, sisteme şi organe (SOC).
Similar altor
inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie
dependentă de doză.
Efecte renalemso-ansi-language:EN-US">: Proteinuria decelată cu bandelete şi cu etiologie,
în principal, tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină.
Valori ale proteinuriei de la absenţa proteinuriei sau cantităţi
nesemnificative până la ++ sau mai mult au fost observate la < 1% dintre
pacienţi la un moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la
aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a
proteinuriei de la absenţă sau cantităţi nesemnificative la + a fost observată
în cazul dozei de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau
dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor din studiile
clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a identificat
o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că
incidenţa ei este redusă.
Efecte asupra
musculaturii scheletice: La
pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii
scheletice, precum mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rar, rabdomioliză,
pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor
de CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi
tranzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute (> 5 x LSVN), tratamentul
trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice:mso-ansi-language:EN-US"> Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, a
fost observată o creştere a transaminazelor dependentă de doză la un număr mic
de pacienţi cărora li s-a administrat rosuvastatină; majoritatea cazurilor au
fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La unele statine,
s-au raportat următoarele evenimente adverse:
• disfuncţie sexuală.
• cazuri excepţionale
de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
Frecvenţa raportărilor
de rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(reprezentat, în principal, de creşterea valorilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul dozei de 40 mg.
Copii şi
adolescenţi
Într-un studiu clinic
cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, s-au observat mai
frecvent creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei >10x
LSVN şi simptome musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă,
comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de
siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ
cu adulţii.
Raportarea
reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor
adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceаmso-ansi-language:EN-US">sta permite monitorizarea în continuare a raportului
beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Nu există tratament
specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare.
Funcţia hepatică şi valorile CK trebuie monitorizate. Este puţin probabil ca
hemodializa să aibă vreun beneficiu.
PROPRIETĂŢI
FARMACOLOGICE
Proprietăţi
farmacodinamice
Grupa
farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07.
Mecanism de
acţiune
Rosuvastatina este un
inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care transformă
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este la nivel
hepatic, organul ţintă pentru scăderea colesterolemiei.
Rosuvastatina creşte
numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând
captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta
scăzând numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte
farmacodinamice
Rosuvastatina reduce
concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterolul total şi trigliceride
şi creşte concentraţia de HDL-colesterol. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C,
VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce de
asemenea rapoartele LDL-C / HDL-C, C total / HDL-C şi non-HDL-C / HDL-C şi ApoB
/ ApoA-I.
Un efect terapeutic
este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din
răspunsul maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de
regulă, după 4 săptămâni şi este menţinut după aceea.
Eficacitate şi
siguranţă clinică
Rosuvastatina este
eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie,
indiferent de rasă, sex sau vârstă şi, în special, la grupe speciale de
pacienţi precum cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie
familială.
Analiza globală a
datelor provenite din studiile de fază III a arătat că rosuvastatina este
eficace în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa
şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) până la
valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de Ateroscleroză
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg ating valorile
ţintă ale EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu extins,
435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au primit
rosuvastatină cu creştere rapidă a dozelor de la 20 mg la 80 mg. Toate dozele
au arătat un efect benefic asupra parametrilor lipidici şi a tratamentului
pentru obiectivele vizate. În urma creşterii la o doză zilnică de 40 mg (12
săptămâni de tratament), valorile LDL-C au scăzut cu 53%. 33% dintre pacienţi
au atins valorile ţintă ale EAS pentru LDL-C (<3mmol/l).
Într-un studiu deschis,
cu creşterea rapidă a dozei, 42 de pacienţi (inclusiv 8 pacienţi copii și
adolescenţi) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi
privind răspunsul lor la rosuvastatină 20-40 mg. În cadrul populaţiei generale,
scăderea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studiile clinice cu
un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat a avea o eficacitate
aditivă în ceea ce priveşte scăderea trigliceridelor atunci când este utilizată
în asociere cu fenofibrat şi de creştere a concentraţiilor HDL-C atunci când
este utilizată în asociere cu niacină (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic
multicentric, dublu orb, controlat placebo (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 45 şi 70 de ani şi cu un risc redus de boală cardiacă
coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10 ani), cu o
valoare medie a LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză
subclinică (decelată prin Grosimea Medie a Intimei Carotidiene / CIMT) au fost
împărţiţi aleator să li se administreze 40 mg rosuvastatină o dată pe zi sau
placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a redus semnificativ viteza de progresie
a valorii maxime a CIMT pentru cele 12 localizări de la nivelul arterei
carotide, în comparaţie cu placebo, cu -0,0145 mm/an [95% interval de încredere
-0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Modificarea faţă de valoarea iniţială a fost
de -0,0014 mm/an (-0,12% /an /nesemnificativ/) pentru rosuvastatină, în
comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12% /an /p < 0,0001/) pentru
placebo. Nu a fost demonstrată încă o corelaţie directă între reducerea CIMT şi
reducerea riscului de producere a evenimentelor cardiovasculare. Populaţia
studiată în METEOR are risc redus de boală cardiacă coronariană şi nu reprezintă
populaţia ţintă pentru rosuvastatină 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă
numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă, cu risc cardiovascular crescut
(vezi pct. 4.2).
În cadrul studiului
JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An
Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin – Justificarea Utilizării statinelor
pentru Prevenţia primară: Studiu Intervenţional pentru evaluarea
Rosuvastatinei), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor
cardiovasculare aterosclerotice majore a fost evaluat la 17802 bărbaţi (≥ 50
ani) şi femei (≥ 60 ani).
Pacienţii incluşi în
studiu au fost repartizaţi aleator să li se administreze placebo (n=8901) sau
rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pentru o perioadă
medie de 2 ani.
Concentraţia de
LDL-colesterol a scăzut cu 45% (p<0,001) în grupul de tratament cu
rosuvastatină comparativ cu grupul placebo.
În cadrul unei analize
post-hoc a unei subgrupe de subiecţi cu risc crescut cu un scor de risc
Frammingham înainte de iniţierea tratamentului > 20% (1588 de subiecţi), s-a
observat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare final combinat
deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028) pentru rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului
absolut a ratei evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8.8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat la această grupă cu risc crescut (p=0,193). În cadrul
unei analize post-hoc a subgrupelor de subiecţi cu risc crescut (în total 9302
pacienţi) cu scor de risc iniţial ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţii
cu vârsta peste 65 ani) s-a observat o reducere semnificativă a criteriului de
evaluare final combinat deces de cauză cardiovasculară, accident vascular
cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină comparativ cu
placebo. Reducerea riscului absolut a ratei evenimentelor a fost de 5,1 la 1000
pacienţi-ani. Mortalitatea totală nu s-a modificat la această grupă cu risc
crescut (p=0,076).
În cadrul studiului
JUPITER 6,6% dintre pacienţii la care s-a administrat rosuvastatină şi 6,2%
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au întrerupt administrarea din
cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente eveniment eadverse care a
determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină,
0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi
erupţie cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai
frecvente evenimente adverse raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu cea
raportată în cazul placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7%
rosuvastatină, 8,6% placebo), nazofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo),
dorsalgie (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină,
6,6% placebo).
Copii şi
adolescenţi
În cadrul unui studiu
clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 12
săptămâni (n=176, 97 băieți şi 79 fete) urmat de o fază deschisă cu durata de
40 săptămâni (n=173, 96 băieți și 77 fete), de creştere treptată a dozei de
rosuvastatină, pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (stadiu Tanner
II-IV, fete la care menstruaţia s-a instalat de cel puţin un an) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în
doze de 5, 10 sau 20 mg sau li s-a administrat placebo, zilnic, timp de 12
săptămâni şi apoi toţi au fost trataţi cu rosuvastatină timp de 40 săptămâni.
La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă
între 10 şi 13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% erau încadraţi în
stadiul Tanner II, III, IV, respectiv V.
LDL-C s-a redus cu
38,3%, 44,6% şi 50,5% prin utilizarea unor doze de rosuvastatină de 5, 10 şi 20
mg, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul perioadei
deschise, cu durata de 40 de săptămâni, de creştere treptată a dozei până la
valoarea ţintă de maxim 20 mg, administrată zilnic, o dată pe zi, la 70 din 173
de pacienţi (40,5%) s-au obţinut valori ţintă ale concentraţiei de LDL-C mai
mici de 2,8 mmoli/l.
După 52 săptămâni de
studiu terapeutic nu s-au observat efecte asupra creşterii în înălţime,
greutate, IMC sau dezvoltării caracterelor sexuale (vezi pct. 4.4). Acest
studiu (n=176) nu a întrunit condiţiile necesare pentru compararea reacţiilor
adverse grave la medicament.
Rosuvastatina a fost de
asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu
vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin,
stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg
rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64)
doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienții
cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg
zilnic.
După 24 de luni de
tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-C față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a
fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare
grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-C față de valorile
inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost
-43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea
inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241 mg/dL,
luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la <14
și respectiv 14 până la <18 ani.
De asemenea,
rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative
statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale
lipidelor și lipoproteinelor: HDL-C, CT, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C,
TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Aceste modificări au fost în
sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de
peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun
efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității
sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Rosuvastatina a fost
studiată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo,
multicentric, încrucișat cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo la 14
copii și adolescenţi (cu vârsta între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie
familială homozigotă. Studiul a inclus o perioadă de introducere activă cu
dietă pe durata a 4 săptămâni, timp în care pacienţii au fost trataţi cu
rosuvastatină 10 mg, o fază de încrucișare care a constat într-o perioadă de 6
săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg precedată sau urmată de o
perioadă de 6 săptămâni de tratament placebo, și o fază de menţinere de 12
săptămâni în timpul căreia toţi pacienţii au primit tratament cu rosuvastatină
20 mg. Pacienţii care au intrat în studiu în tratament cu ezetimib sau terapie
prin afereză au continuat tratamentul pe toată durata studiului.
După 6 săptămâni de
tratament cu rosuvastatină 20 mg versus placebo la copiii și adolescenţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă s-a observat o scădere semnificativ
statistică (p=0,005) și semnificativă clinic a LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl sau 2,2
mmol/l). După 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg versus placebo la
copii și adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă s-a observat o
scădere semnificativ statistică a CT (20,1%, p=0,003, nonHDL-C (22,9%, p=0,003)
și ApoB (17,1%, p=0,024). S-a observat de asemenea scăderea TG, LDL-C/HDL-C,
CT/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C și ApoB/ApoA-1 după 6 săptămâni de tratament cu
rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo la copii și adolescenţi. Scăderea
LDL-C după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmate de 6
săptămâni de tratament cu placebo s-a menţinut pentru o perioadă de peste 12
săptămâni de tratament continuu. Un pacient a avut o reducere adițională a
LDL-C (8,0%), CT (6,7%) și nonHDL-C (7,4%) după 6 săptămâni de tratament cu 40
mg după creșterea treptată a dozei.
În timpul unui
tratament extins deschis la 9 dintre acești pacienți care au administrat 20 mg
rosuvastatină timp de până la 90 de săptămâni, reducerea LDL-C a fost menținută
în intervalul de la -12,1% până la -21,3%.
La cei 7 pacienţi copii
și adolescenţi (cu vârsta între 8 și 17 ani) din studiul open label cu creștere
forţată a dozelor pentru hipercolesterolemia familială homozigotă (vezi mai
sus), reducerea procentuală a LDL-C (21,0%), CT (19,2%) și nonHDL-C (21,0%)
faţă de valoarea iniţială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg
a fost similară cu cea observată în studiul menţionat anterior la copii și
adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă.
Agenţia Europeană a
Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor
privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în
tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare
combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct.
4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Proprietăţi
farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile
plasmatice maxime ale rosuvastatinei sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este
captată în proporţie crescută la nivel hepatic, care este locul principal al
sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al
rosuvastatinei este de aproximativ 134 L. Aproximativ 90% din rosuvastatină se
leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este
metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile efectuate in vitro
privind metabolizarea care au utilizat hepatocite umane arată că rosuvastatina
este un substrat slab pentru metabolizarea pe calea citocromului P450. CYP2C9 a
fost principala izoenzimă implicată, împreună cu 2C19, 3A4 şi 2D6 într-un grad
mai scăzut. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi
lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic.
Rosuvastatina este responsabilă pentru mai mult de 90% din inhibarea HMG-CoA
reductazei.
Eliminare
Aproximativ 90% din
doza de rosuvastatină se excretă sub formă nemodificată în materiile fecale
(constând în substanţa activă absorbită şi neabsorbită) şi partea care rămâne
este excretată în urină. Aproximativ 5% este excretată în urină în formă
nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte
în cazul dozelor mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic în este
de aproximativ 50 litri/oră (coeficientul de variaţie 21,7%). Similar altor
inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de
eliminare hepatică a rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la
rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici după administrarea zilnică de doze repetate.
Grupe speciale de
pacienţi
Vârstă şi sex:mso-ansi-language:EN-US"> Nu a existat un efect relevant din punct de vedere
clinic al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi.
Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
este aparent similară sau mai scăzută decât cea observată la pacienţii adulţi
cu dislipidemie (vezi mai jos „Copii şi adolescenţi”).
Rasă:mso-ansi-language:EN-US"> Studiile farmacocinetice au evidenţiat o creştere de
aproximativ 2 ori a valorii medii a ASC şi Cmax la subiecţii de origine
asiatică (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) faţă de
caucazieni. Asiatico-indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a
valorii medii pentru ASC şi Cmax. O analiză a farmacocineticii populaţionale nu
a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte farmacocinetica la
grupele de pacienţi de rasă caucaziană şi negroidă.
Insuficienţă
renală: În cadrul unui studiu
efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă renală, boala renală
uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei
plasmatice de rosuvastatină sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu
insuficienţă renală severă (ClCR < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori
a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului
N-demetil comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru ale rosuvastatinei la subiecţii care efectuează şedinţe de
hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii
sănătoşi.
Insuficienţă
hepatică: În cadrul unui studiu
efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică nu au existat
dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh
mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de
8 şi 9 au demonstrat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori
comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă
privind subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme
genetice: Eliminarea
inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv a rosuvastatinei, implică
proteinele transportoare OATP1B1 şi BRCP. La pacienţii cu polimorfisme genetice
SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BRCP) există riscul de expunere crescută la
rosuvastatină. Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA
sunt asociate cu o expunere mai mare la rosuvastatină (ASC), comparativ cu
genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c. 421CC. Genotiparea specifică nu se
foloseşte curent în practica clinică, dar pentru pacienţii cunoscuţi cu aceste
tipuri de polimorfisme se recomandă o doză zilnică de rosuvastatină mai mică.
Copii şi
adolescenţi: Două studii cu
rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la pacienţi copii şi
adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10 -17 sau 6-17 ani (în total 214 pacienţi) a demonstrat că expunerea la
copii şi adolescenţi este comparabilă sau mai scăzută cu cea observată la
pacienţii adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost predictibilă în raport cu
doza administrată și durata de timp pentru o perioadă de 2 ani.
Date preclinice de
siguranţă
Datele preclinice nu au
evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studii clinice dar care au fost observate
la animale la nivele de expunere similare celor observate în clinică au fost
următoarele: în studiile privind toxicitatea după doze repetate modificări
histopatologice hepatice posibil datorită acţiunii farmacologice a
rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi, într-o măsură mai
mică, efecte la nivelul veziculei biliare la câine dar nu şi la maimuţe. În
plus, la maimuţe şi câine a fost observată toxicitate testiculară la doze mai
mari. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidenţiată la şobolani
prin dimensiuni mici ale puilor, greutatea redusă a puilor şi supravieţuirea
scăzută a acestora, observată la doze toxice materne, unde expunerea sistemică
a fost de câteva ori mai mare decât decât nivelul de expunere terapeutic.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTIC
Lista
excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Carbonat de calciu
Celuloză
microcristalină PH102
Crospovidonă CL
(Kollidon CL)
Hidroxipropilceluloză-SSL
(HPC-SSL)
Stearat de magneziu
Film
Ultrox 5 mg
Formula 1
Opadry KB Low viscosity
Orange 310A130010 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu,
colorant FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF aluminium lake)
Opadry KB Low viscosity
White 310A180023 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu)
Galben de chinolină
Formula 2
Kollicoat Protect
(copolimer polietilen glicolat al alcoolului polivinilic, alcool polivinilic,
dioxid de siliciu)
Talc
Ultrox 10 mg
Formula 1
Opadry KB Low viscosity
Orange 310A130010 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu,
colorant FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF aluminium lake)
Opadry KB Low viscosity
White 310A180023 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu)
Opadry KB Low viscosity
Red 310A150019 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu,
colorant carmin)
Formula 2
Kollicoat Protect
(copolimer polietilen glicolat al alcoolului polivinilic, alcool polivinilic,
dioxid de siliciu)
Talc
Ultrox 20 mg
Formula 1
Opadry KB Low viscosity
Orange 310A130010 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu,
colorant FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF aluminium lake)
Opadry KB Low viscosity
White 310A180023 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu)
Opadry KB Low viscosity
Red 310A150019 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului
polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu,
colorant carmin)
Formula 2
Kollicoat Protect
(copolimer polietilen glicolat al alcoolului polivinilic, alcool polivinilic,
dioxid de siliciu)
Talc
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
Precauţii speciale
pentru păstrare
A se păstra la
temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Natura şi
conţinutul ambalajului
Cutii cu blister din
Al/Al.
Cîte 14 comprimate
filmate în blister, 1 sau 2 blistere în cutie.
Cîte 15 comprimate
filmate în blister, cîte 6 blistere în cutie.
Precauţii speciale
pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele
locale.
DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI
DE ÎNREGISTRARE
Nobel Ilaç Sanayii ve
Ticaret A.Ş.,
sec. Saray, str. Dr.
Adnan Buyukdeniz 14, 34768
Umraniye, Istanbul,
Turcia.
