Zoresan 25 mg
capsule
Zoresan 50 mg
capsule
Zoresan 100 mg
capsule
COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zoresan 25 mg
Fiecare capsulă conţine
zonisamidă 25 mg
Zoresan 50 mg
Fiecare capsulă conţine
zonisamidă 50 mg
Zoresan 100 mg
Fiecare capsulă conţine
zonisamidă 100 mg
FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Zoresan 25 mg
Capsule de mărimea 4,
cu căpăcelul de culoare gri opacă și corpul de culoare albă opacă, conținând o
pulbere de culoare albă până la aproape albă.
Zoresan 50 mg
Capsule de mărimea 3,
cu căpăcelul de culoare gri opacă și corpul de culoare albă opacă, conținând o
pulbere de culoare albă până la aproape albă.
Zoresan 100 mg
Capsule de mărimea 1,
cu căpăcelul de culoare roșie opacă și corpul de culoare albă opacă, conținând
o pulbere de culoare albă până la aproape albă.
DATE CLINICE
Indicaţii
terapeutice
Zoresan este indicat
ca:
• monoterapie în
tratamentul convulsiilor parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la
adulții cu epilepsie nou diagnosticată (vezi pct. 5.1);
• terapie adjuvantă în
tratamentul convulsiilor parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la
adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste.
Doze şi mod de
administrare
Administrare orală.
Doze
Adulți
Creșterea și
întreținerea dozelor
Zoresan poate fi
administrat în monoterapie sau adăugat la terapia existentă la adulți. Doza
trebuie crescută în funcție de efectului clinic. Dozele recomandate de inițiere
și întreținere sunt prezentate în Tabelul 1. Unii pacienți, în special cei care
nu iau medicamente care induc CYP3A4, pot răspunde la doze mai mici.
Întreruperea
tratamentului
În cazul întreruperii
tratamentului cu Zoresan, este necesară scăderea treptată a dozelor . În cadrul
studiilor clinice efectuate la adulți, dozele s-au redus cu câte 100 mg la
intervale săptămânale, cu ajustarea concomitentă a dozelor celorlalte
medicamente antiepileptice (dacă este necesar).
Recomandări
generale de dozare pentru Zoresan la populații speciale de pacienți
Copii și
adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste)
Creșterea și
întreținerea dozelor
Zoresan trebuie adăugat
la terapia existentă pentru copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste.
Doza trebuie crescută în funcție de efectul clinic. Dozele recomandate de
inițiere și întreținere sunt prezentate în Tabelul 2.
Unii pacienți, în
special cei care nu iau medicamente care induc CYP3A4, pot răspunde la doze mai
mici.
Medicii trebuie să
atragă atenția pacienților pediatrici și a părinților/îngrijitorilor la caseta
de atenționări pentru pacient cu privire la prevenirea micșorării temperaturii
corpului .
Notă:
a Pentru a asigura
menținerea unei doze terapeutice, trebuie monitorizată greutatea unui copil și
doza revizuită, pe măsură ce modificările de greutate apar până la o greutate
de 55 kg. Regimul dozelor este de 6-8 mg/kg/zi până la o doză maximă de 500 mg/zi.
Siguranța și
eficacitatea Zoresan la copiii cu vârsta sub 6 ani sau cei sub 20 kg nu au fost
încă stabilite.
Există date limitate
din studiile clinice la pacienții cu o greutate corporală mai mică de 20 kg. De
aceea, copiii cu vârsta de 6 ani și peste și cu o greutate corporală mai mică
de 20 kg trebuie tratați cu prudență.
Nu este întotdeauna
posibilă atingerea cu precizie a dozei calculate cu concentrațiile de Zoresan
capsule disponibile în comerț. În aceste cazuri, se recomandă ca doza totală de
Zoresan să fie rotunjită în sus sau în jos până la cea mai apropiată doză disponibilă
care poate fi obținută cu concentrațiile de Zoresan capsule disponibile în
comerț (25 mg, 50 mg și 100 mg).
Întreruperea
tratamentului
În cazul întreruperii
tratamentului cu Zoresan, este necesară scăderea treptată a dozelor .
În studiile clinice
efectuate la pacienți pediatrici, scăderea treptată a dozelor a fost realizată
prin reducerea dozei la intervale săptămânale cu increment de aproximativ 2
mg/kg .
Vârstnici
Iniţierea tratamentului
la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu precauţie, deoarece informaţiile
disponibile referitoare la utilizarea Zoresan la aceşti pacienţi sunt limitate.
Medicii trebuie, de asemenea, să ia în considerare profilul de siguranţă al Zoresan
.
Pacienți cu
insuficiență renală
Este necesară prudență
în tratarea pacienților cu insuficiență renală, deoarece există informații
limitate privind utilizarea la aceşti pacienţi şi este posibil să fie necesar
un ritm mai lent de creştere a dozei de Zoresan. Întrucât zonisamida şi metaboliţii
săi se excretă pe cale renală, tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care
dezvoltă o insuficienţă renală acută sau la care este observată o creştere
stabilă, semnificativă din punct de vedere clinic, a creatininei serice.
La subiecţii cu
insuficienţă renală, clearance-ul renal al dozelor unice de zonisamidă s-a
corelat în mod pozitiv cu clearance-ul creatininei. ASC plasmatic al
zonisamidei a fost crescut cu 35% la subiecţii cu valori ale clearance-ului
creatininei <20 ml/min.
Pacienți cu
insuficiență hepatică
Utilizarea la pacienţii
cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată. Prin urmare, nu se recomandă
utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tratamentul
pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată trebuie făcut cu
precauţie şi este posibil să fie necesar un ritm mai lent de creştere a dozei
de Zoresan.
Mod de
administrare
Zoresan capsule se
administrează pe cale orală.
Efectul
alimentelor
Zoresan poate fi
administrat cu sau fără alimente .
Contraindicaţiimso-ansi-language:EN-US">
Hipersensibilitate la
substanța activă, la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1 sau la
sulfonamide.
Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare
Erupție cutanată
inexplicabilă
În asociere cu
tratamentul cu Zoresan apar erupții cutanate grave, inclusiv cazuri de sindrom
Stevens-Johnson.
Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu Zoresan la pacienții care dezvoltă o
erupție cutanată a cărei etiologie nu poate fi explicată altfel. Toți pacienții
care dezvoltă o erupție cutanată în timpul tratamentului cu Zoresan trebuie să
fie supravegheaţi îndeaproape, cu acordarea unei atenţii speciale pacienţilor
cărora li se administrează concomitent medicamente antiepileptice care ar putea
induce în mod independent apariţia erupţiilor cutanate.
Crize epileptice
la întreruperea tratamentului
În conformitate cu
practica clinică curentă, întreruperea tratamentului cu Zoresan la pacienții cu
epilepsie trebuie realizată printr-o scădere treptată a dozei, în vederea
reducerii posibilității apariției crizelor la întreruperea tratamentului.
Datele referitoare la întreruperea administrării medicamentelor antiepileptice
concomitente, cu scopul de a institui monoterapia cu Zoresan, după obținerea
controlului crizelor prin adăugarea Zoresan în schema de tratament, sunt
insuficiente. Prin urmare, întreruperea administrării medicamentelor antiepileptice
concomitente trebuie efectuată cu precauție.
Reacții la
sulfonamidă
Zoresan este un derivat
de benzisoxazol, care conține o grupare sulfonamidică. Reacțiile adverse grave
de tip imun asociate cu medicamentele care conțin o grupare sulfonamidică
includ erupții cutanate, reacții alergice și tulburări hematologice majore, inclusiv
anemie aplastică, care foarte rar poate fi letală.
S-au raportat cazuri
izolate de agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie aplastică,
pancitopenie și leucocitoză. Informațiile disponibile nu sunt adecvate pentru
evaluarea relației, dacă există vreuna, între doza și durata tratamentului și
aceste evenimente.
Miopie acută și
glaucom secundar cu unghi închis
Un sindrom care constă
în miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la
pacienții adulți, copii și adolescenți cărora li s-a administrat zonisamidă.
Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale și/sau durerii
oculare. La examenul oftalmologic se pot observa miopie, îngustare a camerei
anterioare, precum și hiperemie (înroșire) oculară și presiune intraoculară
crescută. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar care determină
deplasarea anterioară a cristalinului și a irisului, cu glaucom secundar cu
unghi închis. Simptomele pot apărea în decurs de ore până la săptămâni de la
începerea tratamentului. Tratamentul include întreruperea administrării
zonisamidei cât mai rapid posibil, conform opiniei medicului curant, și măsuri
adecvate pentru scăderea presiunii intraoculare. Presiunea intraoculară
crescută, indiferent de etiologie, lăsată netratată, poate determina sechele
grave, incluzând pierderea definitivă a vederii. Se impune precauție în tratamentul
pacienților cu antecedente de tulburări oculare cu zonisamidă.
Ideație suicidară
și comportament suicidar
La pacienți cărora li
s-au administrat medicamente antiepileptice pentru diverse indicații, s-au
raportat ideație suicidară și comportament suicidar. O meta-analiză a studiilor
clinice randomizate, controlate cu placebo, privind medicamentele antiepileptice,
a arătat, de asemenea, un risc ușor crescut de ideație suicidară și
comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut, iar datele
disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru Zoresan.
Prin urmare, pacienții
trebuie monitorizați pentru semnele de ideație suicidară și comportament
suicidar și trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător. Pacienților (și
persoanelor în grija cărora se află acești pacienți) trebuie să li se recomande
să se adreseze medicului, în cazul apariției semnelor de ideație suicidară sau
comportament suicidar.
Litiază renală
Unii pacienți, în
special cei cu o predispoziție la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de
formare a calculilor renali, cu semne și simptome asociate cum ar fi colica
renală, durerea renală sau durerea în flanc. Nefrolitiaza poate duce la leziuni
renale cronice. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară
de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază și hipercalciurie. Niciunul
dintre acești factori de risc nu pot prezice în mod sigur formarea calculilor
în timpul tratamentului cu zonisamidă. De asemenea, pacienții care utilizează
alte medicamente asociate cu litiaza renală pot prezenta un risc crescut.
Creșterea volumului de lichide ingerate și a volumului urinar poate ajuta la
scăderea riscului de formare a calculilor, în special la pacienți care prezintă
factori de risc predispozanți.
Acidoză metabolică
Tratamentul cu
zonisamidă este asociat cu acidoză metabolică hipercloremică, cu deficit non-anionic
(scăderea concentrației serice a bicarbonatului sub intervalul normal de
referință, în absența alcalozei respiratorii cronice). Această acidoză
metabolică este provocată de pierderea renală de bicarbonat, determinată de
efectul inhibitor al zonisamidei asupra anhidrazei carbonice. Acest
dezechilibru electrolitic a fost observat în cazul utilizării Zoresan în studii
clinice controlate cu placebo și în timpul perioadei după introducerea
medicamentului pe piață. În general, acidoza metabolică indusă de zonisamidă
apare la începutul tratamentului, cu toate că pot apărea cazuri în orice moment
în timpul tratamentului. Scăderile concentrației de bicarbonat sunt în general
mici - moderate (scăderea medie este de aproximativ 3,5 mEq/l pentru doze
zilnice de 300 mg la adulți); rareori, pacienții pot prezenta scăderi mai
severe. Situațiile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt boală
renală, tulburări respiratorii severe, stare de rău epileptic, diaree,
intervenție chirurgicală, dietă cetogenă sau medicamente) se pot adăuga la
efectele zonisamidei de scădere a concentrației bicarbonatului.
Riscul de apariție a
acidozei metabolice induse de zonisamidă pare a fi mai frecvent și mai sever la
pacienții mai tineri. Se impune evaluarea și monitorizarea adecvată a
concentrațiilor serice de bicarbonat la pacienții cărora li se administrează
zonisamidă și la care există situații subiacente care ar putea crește riscul
acidozei, la pacienții care prezintă un risc crescut de consecințe adverse în
cazul acidozei metabolice și la pacienții cu simptome sugestive de acidoză
metabolică. Dacă acidoza metabolică apare și persistă, trebuie luată în
considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Zoresan (prin
întreruperea sau scăderea treptată a dozei terapeutice) deoarece poate să apară
osteopenie.
Dacă se decide
continuarea tratamentului cu Zoresan în prezența acidozei persistente, trebuie
luată în considerare inițierea unui tratament alcalinizant.
Zoresan trebuie
utilizat cu precauție la pacienții adulți tratați în mod concomitent cu
inhibitori de anhidrază carbonică precum topiramatul sau acetazolamida,
întrucât datele existente sunt insuficiente pentru a exclude existența unei
interacțiuni farmacodinamice.
Șoc caloric
S-au raportat cazuri de
scădere a volumului transpirației și de creștere a temperaturii corporale, în
principal la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4 „Copii și
adolescenți pentru atenționarea completă”). Se recomandă precauție la adulți în
cazul în care Zoresan este prescris împreună cu alte medicamente care predispun
la tulburări legate de hipertermie; acestea includ inhibitorii de anhidrază
carbonică și medicamentele cu activitate anticolinergică (vezi și pct. 4.4
„Copii și adolescenți”).
Pancreatită
La pacienții tratați cu
Zoresan care dezvoltă semne și simptome de pancreatită, se recomandă
monitorizarea nivelurilor lipazei și amilazei pancreatice. Dacă pancreatita
este evidentă, în absența oricărei alte cauze evidente se recomandă să se ia în
considerare întreruperea tratamentului cu Zoresan și inițierea unui tratament
adecvat.
Rabdomioliză
La pacienții tratați cu
Zoresan la care apar durerea musculară severă și/sau starea de slăbiciune, în
prezența sau în absența febrei, se recomandă evaluarea markerilor afectării
musculare, inclusiv a nivelurilor de creatin-fosfokinază și aldolază. Dacă acestea
sunt crescute, în absența oricărei alte cauze evidente cum ar fi traumatismele
sau crizele de grand-mal, se recomandă să se ia în considerare întreruperea
tratamentului cu Zoresan și inițierea unui tratament adecvat.
Femei aflate la
vârsta fertilă
Femeile aflate la
vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului cu Zoresan și timp de o lună după oprirea acestuia . Zoresan nu
trebuie utilizat la femeile cu potențial fertil, care nu utilizează metode
contraceptive eficace, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și
numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt.
Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări de specialitate cu
privire la posibilele efecte ale Zoresan asupra fătului, iar aceste riscuri,
împreună cu beneficiile, trebuie discutate cu pacienta înainte de instituirea
tratamentului. Femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să
efectueze un consult la medicii specialiști curanți pentru a se reevalua
tratamentul cu Zoresan și a se lua în considerare alte opțiuni de tratament.
Medicii care supraveghează paciente tratate cu Zoresan trebuie să se asigure că
acestea sunt complet informate cu privire la necesitatea de a utiliza o metodă
adecvată și eficace de contracepție, și să folosească evaluarea clinică
generală pentru a vedea dacă contraceptivele orale (CO) sau dozele
componentelor acestora sunt adecvate relativ la situația clinică individuală a
pacientei.
Greutate corporală
Zoresan poate provoca
scăderea greutății corporale. În cazul în care pacientul prezintă scădere
ponderală sau are o greutate scăzută în timpul tratamentului, poate fi luată în
considerare administrarea unor suplimente nutritive sau o creștere a aportului
alimentar. În cazul în care are loc o scădere substanțială și nedorită a
greutății, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zoresan.
Scăderea în greutate este în mod potențial mai gravă la copii .
Copii și
adolescenți
Atenționările și
precauțiile menționate mai sus se aplică și la copii și adolescenți.
Atenționările și precauțiile menționate mai jos sunt mai relevante pentru copii
și adolescenți.
Șoc caloric și
deshidratare
Prevenirea
supraîncălzirii și deshidratării la copii
Zoresan poate provoca
scăderea volumului transpirației și supraîncălzire la copii, iar în cazul în
care copilul nu este tratat, acestea pot duce la leziuni cerebrale și deces.
Copiii sunt cel mai expuși riscului în special în condiții de vreme caniculară.
Când un copil ia
Zoresan:
• temperatura copilului
trebuie să fie menținută normală, în special în condiții de vreme caniculară;
• copilul trebuie să
evite exercițiile fizice solicitante în special când vremea este caniculară;
• copilul trebuie să
bea multă apă rece;
• copilul nu trebuie să
ia niciunul dintre aceste medicamente: inhibitori de anhidrază carbonică (cum
sunt topiramat și acetazolamidă) și agenți anticolinergici (cum sunt
clomipramină, hidroxizină, difenhidramină, haloperidol, imipramină,
oxibutinină).
DACĂ APAR ORICARE
DINTRE URMĂTOARELE, COPILUL NECESITĂ ÎNGRIJIRE MEDICALĂ DE URGENȚĂ:
Pielea pare a fi foarte
caldă, cu volum de transpirație scăzut sau transpirație absentă, sau copilul
devine confuz sau are crampe musculare, sau ritmul cardiac ori respirația
copilului sunt rapide.
• Duceți copilul
într-un loc răcoros, umbrit
• Răcoriți pielea
copilului cu apă
• Dați copilului să bea
apă rece
S-au raportat cazuri de
scădere a volumului transpirației și de creștere a temperaturii corporale, în principal
la pacienții copii și adolescenți. În unele cazuri s-a raportat șoc caloric
care a necesitat tratament intraspitalicesc. S-a raportat șoc caloric care a
necesitat tratament intraspitalicesc și care a dus la deces. Majoritatea
cazurilor raportate au avut loc în timpul unor perioade cu temperaturi
ridicate. Medicii trebuie să discute cu pacienții și cu aparținătorii acestora
despre gravitatea potențială a șocului caloric, situațiile în care acesta poate
apărea, precum și măsurile care trebuie luate în cazul oricăror semne sau
simptome. Pacienții sau aparținătorii trebuie să fie avertizați asupra
necesității de a menține nivelul de hidratare și de a evita expunerea la
temperaturi excesive și exerciții fizice extenuante, în funcție de starea
pacientului. Medicii trebuie să atragă atenția pacienților copii și adolescenți
și părinților/aparținătorilor acestora asupra recomandărilor din prospect
referitoare la prevenirea șocului caloric și supraîncălzirii la copii așa cum
sunt prezentate. În cazul semnelor sau simptomelor de deshidratare,
oligohidroză sau temperatură corporală crescută, trebuie să se ia în
considerare întreruperea administrării de Zoresan.
Zoresan nu trebuie
utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună
cu alte medicamente care predispun pacienții la tulburări legate de
hipertermie; acestea includ inhibitorii de anhidrază carbonică și medicamentele
cu activitate anticolinergică.
Greutate corporală
Scăderea în greutate
care duce la deteriorarea stării generale și la incapacitatea de a lua
medicația antiepileptică a fost corelată cu un rezultat letal (vezi pct. 4.8).
Zoresan nu se recomandă pacienților copii și adolescenți care sunt subponderali
(definiți în conformitate cu categoriile de IMC ajustat în funcție de vârstă
ale OMS) sau care au apetit alimentar scăzut.
Incidența scăderii
greutății corporale este consecventă între grupurile de vârstă (vezi pct. 4.8);
cu toate acestea, dată fiind gravitatea potențială a scăderii în greutate la
copii, greutatea trebuie monitorizată la această categorie de pacienți. Un supliment
alimentar sau creșterea aportului de alimente trebuie luate în considerare dacă
pacientul nu ia în greutate în conformitate cu graficele de creștere; în caz
contrar, administrarea Zoresan trebuie întreruptă.
Datele provenite din
studii clinice pe pacienți cu o greutate corporală mai mică de 20 kg sunt
limitate. Prin urmare, copiii cu vârsta de 6 ani și peste care au o greutate
corporală mai mică de 20 kg trebuie să fie tratați cu atenție. Efectul pe
termen lung al scăderii în greutate la pacienții copii și adolescenți asupra
creșterii și dezvoltării nu este cunoscut.
Acidoză metabolică
Riscul de acidoză
metabolică indusă de zonisamidă pare să fie mai frecvent și sever la copii și
adolescenți. La această categorie de pacienți, trebuie să se efectueze
evaluarea și monitorizarea corespunzătoare a concentrațiilor serice de
bicarbonat (vezi pct. 4.4 „Acidoză metabolică” pentru atenționarea completă;
vezi pct. 4.8 pentru incidența concentrațiilor scăzute de bicarbonat). Efectul
pe termen lung al concentrațiilor scăzute de bicarbonat asupra creșterii și
dezvoltării nu este cunoscut.
Zoresan nu trebuie
utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună
cu alți inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramatul și
acetazolamida (vezi pct. 4.5).
Litiază renală
Litiaza renală s-a
produs la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4 „Litiază renală” pentru
atenționarea completă).
Unii pacienți, în
special cei cu o predispoziție la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de
formare a calculilor renali, cu semne și simptome asociate cum ar fi colica
renală, durerea renală sau durerea în flanc. Nefrolitiaza poate duce la leziuni
renale cronice. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ
formarea anterioară de
calculi, antecedente familiale de nefrolitiază și hipercalciurie. Niciunul
dintre acești factori de risc nu pot prezice în mod sigur formarea calculilor
în timpul tratamentului cu zonisamidă.
Creșterea volumului de
lichide ingerate și a volumului urinar poate ajuta la scăderea riscului de
formare a calculilor, în special la pacienți care prezintă factori de risc
predispozanți. Trebuie să se efectueze ultrasonograma renală, la indicația
medicului. În cazul în care se detectează litiază renală, administrarea Zoresan
trebuie întreruptă.
Disfuncție
hepatică
Creșterea valorilor
parametrilor hepatobiliari, cum ar fi alaninaminotransferaza (ALT),
aspartataminotransferaza (AST), gama-glutamiltransferaza (GGT) și bilirubina,
s-a produs la pacienții copii și adolescenți, fără un tipar consecvent în ceea
ce privește observarea valorilor aflate peste limita normală. Cu toate acestea,
dacă se suspectează un eveniment hepatic, funcția hepatică trebuie evaluată și
trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării de Zoresan.
Funcție cognitivă
Deficiențele cognitive
la pacienții care suferă de epilepsie au fost asociate cu o patologie
subiacentă și/sau cu administrarea tratamentului antiepileptic. În cadrul unui
studiu cu zonisamidă placebo controlat la copii și adolescenți, proporția de
pacienți cu deficiențe cognitive a fost numeric mai mare în grupul cu
zonisamidă comparativ cu grupul cu placebo.
Interacțiuni cu
alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul Zoresan
asupra enzimelor citocromului P450
Studiile in vitro care
utilizează microzomi hepatici umani arată absența inhibării sau un grad mic de inhibare
(<25%) a izoenzimelor 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4 ale
citocromului P450, la niveluri ale zonisamidei aproximativ de două ori mai mari
decât concentrațiile serice, relevante din punct de vedere clinic, ale
substanței în stare liberă. Prin urmare, nu este de așteptat ca Zoresan să
afecteze parametrii farmacocinetici ai altor medicamente prin intermediul
mecanismelor mediate de citocromul P450, după cum a fost demonstrat, în
condiții in vivo, în cazul carbamazepinei, fenitoinei, etinilestradiolului și
desipraminei.
Potențialul
Zoresan de a influența alte medicamente
Medicamente
antiepileptice
La pacienții cu
epilepsie, dozele de Zoresan administrate la starea de echilibru a
concentrației plasmatice nu au condus la niciun efect relevant din punct de
vedere farmacocinetic asupra carbamazepinei, lamotriginei, fenitoinei sau
valproatului de sodiu.
Contraceptive
orale
În cadrul studiilor
clinice la pacienți sănătoși, dozele de Zoresan administrate la starea de
echilibru a concentrației plasmatice nu au afectat concentrațiile serice ale
etinilestradiolului sau noretisteronului din compoziția unui contraceptiv oral
combinat.
Inhibitorii de
anhidrază carbonică
Zoresan trebuie
utilizat cu prudență la pacienții adulți cărora li se administrează concomitent
inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramat și acetazolamidă,
deoarece datele existente sunt insuficiente pentru a exclude o posibilă
interacțiune farmacodinamică (vezi pct. 4.4).
Zoresan nu trebuie
utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună
cu alți inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramatul și
acetazolamida (vezi pct. 4.4 „Copii și adolescenți”).
Substraturi ale
P-gp
Un studiu in vitro
arată că zonisamida este un inhibitor slab al P-gp (MDR1), cu o valoare a
concentrației inhibitorii (CI50) de 267 μmso-ansi-language:EN-US">mol/l; în consecință, există potențialul teoretic ca
zonisamida să afecteze farmacocinetica substanțelor care reprezintă substraturi
ale P-gp. Se recomandă precauție la începerea sau oprirea tratamentului cu
zonisamidă, precum și la modificarea dozei de zonisamidă la pacienții cărora li
se administrează, de asemenea, medicamente care reprezintă substraturi ale P-gp
(de exemplu, digoxină, chinidină).
Potențialul altor
medicamente de a influența Zoresan
În cadrul studiilor
clinice, administrarea concomitentă a lamotriginei nu a avut niciun efect
evident asupra parametrilor farmacocinetici ai zonisamidei. Administrarea
concomitentă a Zoresan cu alte medicamente care pot provoca litiază urinară
poate crește riscul formării de calculi renali; de aceea, se recomandă evitarea
administrării concomitente a unor asemenea medicamente.
Zonisamida este
metabolizată parțial de către CYP3A4 (clivaj reductiv), precum și de către
Nacetiltransferaze și prin conjugarea cu acidul glucuronic; de aceea,
substanțele cu efect inductor sau inhibitor asupra acestor enzime pot influența
parametrii farmacocinetici ai zonisamidei:
- Inducția enzimatică:
expunerea la zonisamidă este mai mică la pacienții cu epilepsie cărora li se
administrează inductori ai CYP3A4 cum sunt fenitoina, carbamazepina și
fenobarbitona. Este puțin probabil ca aceste efecte să fie semnificative din
punct de vedere clinic atunci când Zoresan este adăugat la tratamentul
existent; cu toate acestea, în cazul întreruperii, ajustării sau introducerii
dozelor medicației concomitente reprezentate de antiepileptice sau alte
medicamente inductoare de CYP3A4 pot apărea modificări ale concentrațiilor de
zonisamidă, caz în care este posibil să apară necesitatea ajustării dozei de
Zoresan. Rifampicina este un inductor potent de CYP3A4. Dacă este necesară
administrarea concomitentă, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar
dozele de Zoresan și alte substraturi ale CYP3A4 trebuie ajustate în funcție de
necesități.
- Inhibarea CYP3A4:
Conform datelor clinice, inhibitorii de CYP3A4 cunoscuți, specifici și
nespecifici, par să nu aibă niciun efect relevant din punct de vedere clinic
asupra parametrilor farmacocinetici ai expunerii la zonisamidă. Dozele de
ketoconazol (400 mg/zi) sau cimetidină (1200 mg/zi), administrate la starea de
echilibru, nu au avut efecte relevante din punct de vedere clinic asupra
parametrilor farmacocinetici ai dozelor unice de zonisamidă administrate la
pacienții sănătoși. Cu toate acestea, în mod normal nu este necesară
modificarea dozelor de Zoresan în cazul administrării asociate cu inhibitorii
de CYP3A4 cunoscuți.
Copii și
adolescenți
Au fost efectuate
studii privind interacțiunile numai la adulți.
Fertilitatea,
sarcina și alăptarea
Femei aflate la
vârsta fertilă
Femeile aflate la
vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului cu Zoresan și timp de o lună după oprirea acestuia.
Zoresan nu trebuie
utilizat la femeile cu potențial fertil, care nu utilizează metode
contraceptive eficace, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și
numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt.
Femeile cu potențial fertil tratate cu zonisamidă trebuie să primească
recomandări medicale de specialitate. Femeile care intenționează să rămână
gravide trebuie să efectueze un consult la medicul specialist curant pentru a
se reevalua tratamentul cu zonisamidă și a se lua în considerare alte opțiuni
de tratament.
Ca și în cazul tuturor
medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu
zonisamidă trebuie evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor
de recul, care pot avea consecințe grave asupra femeii și asupra copilului
nenăscut. Riscul de malformații congenitale crește de 2 până la 3 ori la copiii
mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Cele mai frecvent raportate
sunt keiloschizis, malformațiile cardiovasculare și defectele de tub neural. În
comparație cu monoterapia, terapia antiepileptică cu medicamente multiple se
asociază cu risc mai mare de malformații congenitale.
Sarcina
Datele provenite din
utilizarea Zoresan la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au
evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potențial pentru om nu este cunoscut.
Datele provenite
dintr-un studiu de registru sugerează o creștere a proporției de copii născuți
cu greutate mică la naștere (GMN), prematur sau mici pentru vârsta gestațională
(MVG). Aceste creșteri variază între aproximativ 5% și 8% pentru GMN, între aproximativ
8% și 10% pentru nașterile premature și între aproximativ 7% și 12% pentru MVG,
toate valorile fiind în comparație cu mamele tratate prin monoterapie cu
lamotrigină.
Zoresan nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar
și numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt.
Dacă se prescrie Zoresan în timpul sarcinii, pacientelor trebuie să li se ofere
informații complete cu privire la vătămarea potențială a fătului și se
recomandă utilizarea dozei minime eficace, împreună cu o monitorizare atentă.
Alăptarea
Zonisamida se excretă
în laptele uman; concentrația din laptele matern este egală cu cea din plasma
maternă. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Zoresan. Din cauza timpului lung
de persistență al zonisamidei în organism, alăptarea nu trebuie reluată decât
după o lună de la finalizarea tratamentului cu Zoresan.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile
date clinice privind efectele zonisamidei asupra fertilității umane. Studiile
la animale au indicat modificări ale parametrilor de fertilitate .
Efecte asupra
capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii
privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, având în vedere faptul că unii pacienți ar putea
prezenta stări de somnolență sau dificultăți de concentrare, în special în
fazele precoce ale tratamentului sau după o creștere a dozei, pacienții trebuie
sfătuiți să fie precauți în cursul activităților care necesită un grad ridicat
de vigilență, de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reacții adverse
Rezumatul profilului de
siguranță
În cadrul studiilor
clinice, Zoresan s-a administrat la mai mult de 1200 de pacienți, dintre care
mai mult de 400 au fost tratați cu Zoresan pe o perioadă de cel puțin 1 an. De
asemenea, s-a acumulat o vastă experiență ulterioară punerii pe piață a zonisamidei,
începând din 1989 în Japonia și începând din 2000 în SUA.
Trebuie reținut faptul
că Zoresan este un derivat de benzisoxazol, care conține o grupare
sulfonamidică. Reacțiile adverse grave de tip imun asociate cu medicamentele
care conțin o grupare sulfonamidică includ erupții cutanate, reacții alergice
și tulburări hematologice majore inclusiv anemie aplastică, care foarte rar
poate fi letală .
Cele mai frecvente
reacții adverse constatate în cadrul studiilor controlate, cu utilizare ca
terapie adjuvantă, au fost somnolența, amețeala și anorexia. Cele mai frecvente
reacții adverse în cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, cu
administrare de monoterapie, în care s-a comparat zonisamida cu carbamazepina
cu eliberare prelungită, au fost scăderea concentrațiilor serice ale
bicarbonatului, scăderea apetitului alimentar și scăderea ponderală. Frecvența
valorilor extrem de scăzute ale concentrațiilor serice de bicarbonat (o scădere
sub 17 mEq/l și cu mai mult de 5 mEq/l) a fost de 3,8%. Frecvența scăderilor
ponderale semnificative, cu cel puțin 20%, a fost de 0,7%.
Informații
suplimentare privind grupe speciale de pacienți
Vârstnici
O analiză globală a
datelor de siguranță a 95 pacienți vârstnici a evidențiat o frecvență relativ
mai mare a raportărilor privind edemele periferice și pruritul, comparativ cu
populația adultă. Analiza datelor ulterioare punerii pe piață sugerează faptul
că pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mare prezintă o frecvență mai mare
a următoarelor evenimente, comparativ cu populația generală: Sindromul
Stevens-Johnson (SSJ) și sindromul de hipersensibilitate indus de medicamente
(SHIM).
Copii și
adolescenți
Profilul evenimentelor
adverse al zonisamidei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă
între 6 și 17 ani din cadrul studiilor clinice placebo controlate a fost
similar celui al adulților. În rândul celor 465 de subiecți din baza de date
privind siguranța la copii și adolescenți (inclusiv 67 de subiecți suplimentari
din faza de prelungire a studiului clinic controlat) s-au înregistrat 7 decese
(1,5%; 14,6/1000 de persoane-ani): 2 cazuri de status epilepticus, din care
unul a fost legat de scăderea severă în greutate (10% în 3 luni) la un subiect
subponderal și de incapacitatea ulterioară de a lua medicația; 1 caz de leziune
la nivelul capului/hematom; și 4 decese la pacienții cu deficite neurologice
funcționale anterioare din diverse cauze (2 cazuri de sepsie indusă de
pneumonie/insuficiență de organe, 1 caz de moarte subită inexplicabilă la
subiecții cu epilepsie (SUDEP, Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients)
și 1 caz de leziune la nivelul capului). În total, 70,4% dintre subiecții copii
și adolescenți cărora li s-a administrat ZNS în cadrul studiului controlat sau
în faza de prelungire deschisă a acestuia au înregistrat cel puțin o
măsurătoare a bicarbonatului sub 22 mmol/l provocată de tratament. Durata
măsurătorilor scăzute ale bicarbonatului a fost, de asemenea, lungă (mediană de
188 zile).
O analiză globală a
datelor privind siguranța provenite de la 420 de subiecți copii și adolescenți (183
de subiecți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani și 237 de subiecți cu vârsta
cuprinsă între 12 și 16 ani, cu o durată de expunere medie de aproximativ 12
luni) a arătat o frecvență de raportare relativ mai ridicată a cazurilor de
pneumonie, deshidratare, scădere a volumului transpirației, teste anormale ale
funcției hepatice, otită medie, faringită, sinuzită și infecție a tractului
respirator superior, tuse, epistaxis și rinită, durere abdominală, vărsături,
erupție cutanată și eczemă, și febră, comparativ cu populația adultă (îndeosebi
la subiecții cu vârsta sub 12 ani) și, cu o incidență scăzută, a cazurilor de
amnezie, creștere a creatininei, limfadenopatie și trombocitopenie. Incidența
scăderii greutății corporale cu peste 10% a fost de 10,7% (vezi pct. 4.4). În
unele cazuri de scădere în greutate, s-a înregistrat o întârziere a trecerii la
următorul stadiu Tanner și a maturizării osoase.
Raportarea
reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor
adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al
medicamentului.
Supradozaj
Au existat cazuri de
supradozaj accidental sau intenționat la pacienți adulți, copii și adolescenți.
În unele cazuri, supradozajul a fost asimptomatic, în special atunci când
provocarea vărsăturilor și lavajul au fost efectuate cu promptitudine. În alte cazuri,
supradozajul a fost urmat de simptome precum somnolență, greață, gastrită,
nistagmus, mioclonie, comă, bradicardie, diminuarea funcției renale,
hipotensiune și deprimare respiratorie. În cazul unui pacient care a utilizat o
supradoză de Zoresan și clonazepam s-a înregistrat o valoare foarte ridicată a
concentrației plasmatice de zonisamidă, de 100,1 μmso-ansi-language:EN-US">g/ml, la aproximativ 31 de ore după ingestie;
pacientul a prezentat comă și deprimare respiratorie, dar și-a recăpătat
cunoștința după cinci zile și nu a rămas cu sechele.
Tratament
Nu există antidoturi
specifice pentru supradozajul cu Zoresan. Dacă se suspectează un supradozaj
recent, ar putea fi indicată golirea stomacului prin lavaj gastric sau prin
inducerea vărsăturilor, cu precauțiile obișnuite privind protecția căilor
aeriene. Este indicată terapia de susținere generală care să includă
monitorizarea frecventă a semnelor vitale și observația atentă. Zonisamida are
un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mare și prin urmare efectele
sale pot fi persistente. Cu toate că nu a fost studiată în mod oficial ca
tratament al supradozajului, hemodializa a redus concentrațiile plasmatice de
zonisamidă la un pacient cu funcție renală diminuată și poate fi luată în
considerare ca tratament al supradozajului, dacă există indicație clinică în
acest sens.
PROPRIETĂȚI
FARMACOLOGICE
Proprietăți
farmacodinamice
Grupa
farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX15.
Zonisamida este un
derivat de benzisoxazol. Este un medicament antiepileptic care prezintă, in
vitro, o slabă activitate asupra anhidrazei carbonice. Nu este înrudită chimic
cu alte medicamente antiepileptice.
Mecanism de
acțiune
Mecanismul de acțiune
al zonisamidei nu este pe deplin elucidat, dar se pare că implică acțiunea
asupra canalelor de sodiu și calciu voltaj-dependente, cu întreruperea fluxului
neuronal de descărcări sincronizate, reducerea propagării descărcărilor specifice
crizei epileptice și întreruperea activității consecutive de tip epileptic.
Zonisamida are, de asemenea, un efect modulator asupra procesului de inhibare
neuronală GABA-mediat.
Efecte
farmacodinamice
Activitatea
anticonvulsivantă a zonisamidei s-a evaluat pe o varietate de modele, la mai
multe
specii și cu crize
induse sau native; zonisamida pare să acționeze ca un antiepileptic cu spectru
larg la aceste modele. Zonisamida previne crizele provocate la testul
electroșocului maximal și limitează răspândirea crizelor, inclusiv propagarea
lor de la nivelul cortexului la structurile subcorticale, inhibând totodată
activitatea epileptogenă de focar. Pe de altă parte, spre deosebire de
fenitoină și carbamazepină, zonisamida acționează preferențial asupra crizelor
care își au originea la nivel cortical.
Eficacitate și
siguranță clinică
Monoterapia în
tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundarămso-ansi-language:EN-US"> Eficacitatea zonisamidei în monoterapie a fost
stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip
non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP) la 583 subiecți
adulți cu crize epileptice parțiale nou diagnosticate, cu sau fără crize
epileptice tonico-clonice generalizate secundare. Subiecții au fost repartizați
randomizat pentru a li se administra carbamazepină sau zonisamidă pentru o
perioadă de tratament de până la 24 luni, în funcție de răspunsul terapeutic. Subiecților
li s-au administrat doze care au fost crescute până la doza țintă inițială de
carbamazepină 600 mg sau zonisamidă 300 mg. Subiecților care au prezentat o
criză epileptică li s-au administrat doze care au fost crescute până la
următoarea doză țintă de carbamazepină 800 mg sau zonisamidă 400 mg. Subiecții
care au prezentat o altă criză epileptică au primit doze care au fost crescute
până la doza țintă maximă de carbamazepină 1200 mg sau zonisamidă 500 mg.
Subiecții care nu au prezentat crize epileptice timp de 26 săptămâni la
administrarea dozei țintă au continuat cu acea doză
*Criteriul final
principal
Tratament adjuvant
pentru tratamentul pacienților adulți cu crize epileptice parțiale, cu sau fără
generalizare secundară
La adulți, eficacitatea
Zoresan s-a demonstrat în cadrul a 4 studii dublu-orb, placebo controlate,
desfășurate pe durata a 24 de săptămâni, cu administrare o dată sau de două ori
pe zi. Studiile au arătat că valoarea mediană a reducerii frecvenței crizelor
parțiale este dependentă de doza de Zoresan, cu obținerea unei eficacități
stabile la doze de 300-500 mg pe zi.
Copii și
adolescenți
Medicație
adjuvantă în tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare
secundară, la copii și
adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste)
La pacienții copii și
adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste), eficacitatea zonisamidei a fost
demonstrată în cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat care a inclus
207 subiecți și a avut o durată a tratamentului de până la 24 de săptămâni. S-a
observat o scădere de minim 50% față de valoarea de referință a frecvenței
crizelor epileptice în timpul perioadei de 12 săptămâni cu doză stabilă la 50%
dintre subiecții tratați cu zonisamidă și la 31% dintre pacienții care primeau
placebo.
Problemele de siguranță
specifice care au fost întâmpinate în cadrul studiilor la copii și adolescenți
au fost: scăderea apetitului alimentar și scăderea în greutate, scăderea
concentrațiilor de bicarbonat, creșterea riscului de litiază renală și deshidratarea.
Toate aceste efecte și, în mod specific, scăderea în greutate, pot avea
implicații dăunătoare pentru creștere și dezvoltare și pot duce la deteriorarea
stării generale de sănătate. În ansamblu, datele privind efectele pe termen
lung asupra creșterii și dezvoltării sunt limitate.
Proprietăți
farmacocinetice
Absorbție
Zonisamida este
absorbită aproape complet după administrarea orală, atingând, în general,
concentrațiile maxime serice sau plasmatice în decurs de 2 până la 5 ore după
administrare. Se consideră că metabolizarea la primul pasaj este neglijabilă.
Biodisponibilitatea absolută este estimată la aproximativ 100%.
Biodisponibilitatea orală nu este influențată de alimente, deși atingerea
concentrațiilor maxime serice sau plasmatice ar putea fi întârziată.
Valorile ASC și Cmax
pentru zonisamidă au crescut în mod aproape liniar după administrarea unei doze
unice situată în intervalul 100-800 mg, precum și după doze multiple cu
administrare o dată pe zi, situate în intervalul 100-400 mg. Creșterea la
starea de echilibru a fost ușor mai mare decât cea anticipată ținând cont de
doză, acest lucru datorându-se probabil caracterului saturabil al legării zonisamidei
de eritrocite. Starea de echilibru a concentrației plasmatice s-a atins în
decurs de 13 zile. În urma administrării de doze unice intervine un grad de
acumulare ușor mai mare decât cel anticipat.
Distribuție
Zonisamida se leagă de
proteinele plasmatice umane în proporție de 40 - 50%, studiile in vitro
indicând faptul că această cifră nu este afectată de prezența diverselor
medicamente antiepileptice (mai exact, fenitoină, fenobarbitonă, carbamazepină
și valproat de sodiu). Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 1,1 -
1,7 l/kg la adulți, indicând faptul că zonisamida se distribuie pe scară largă
la nivelul țesuturilor. Rapoartele eritrocite/plasmă se situează la valori de
aproximativ 15 pentru concentrațiile joase, și de aproximativ 3 pentru
concentrațiile mai ridicate.
Metabolizare
Metabolizarea
zonisamidei se face în principal prin clivajul reductiv al inelului
benzisoxazolic al compusului primar, de către CYP3A4, cu formarea
2-sulfamoilacetilfenolului (SMAP) și, pe de altă parte, prin N-acetilare. În
plus, compusul primar și SMAP pot fi supuse procesului de glucuronidare.
Metaboliții, care nu pot fi detectați în plasmă, nu prezintă activitate
anticonvulsivantă. Nu există dovezi care ar indica faptul că zonisamida și-ar
induce propria metabolizare.
Eliminare
Clearance-ul aparent al
zonisamidei la starea de echilibru, după administrarea orală, este de
aproximativ 0,70 l/h, iar valoarea timpului de înjumătățire plasmatică terminal
prin eliminare este de aproximativ 60 de ore, în absența inductorilor de
CYP3A4. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu a fost dependent de
doză și nu a fost afectat de administrarea repetată. Fluctuațiile
concentrațiilor serice sau plasmatice în cadrul intervalului de dozare sunt
mici (<30 %). Principala cale de excreție a metaboliților zosinamidei și a
medicamentului în stare nemodificată este calea renală. Clearance-ul renal al
zosinamidei nemodificate este relativ scăzut (aproximativ 3,5 ml/min); o
proporție de aproximativ 15 - 30% din doză este eliminată în stare nemodificată.
Liniaritate/Non-liniaritate
Expunerea la zonisamidă
crește în timp până când starea de stabilitate este atinsă după aproximativ 8
săptămâni. Când se compară același nivel de dozare, pacienții cu o masă
corporală totală mai mare par să prezinte o valoare mai scăzută a
concentrațiilor serice la starea de echilibru, dar acest efect pare să fie
relativ modest. După ajustarea în funcție de efectul greutății, vârsta (≥12
ani) și sexul nu au niciun efect evident asupra expunerii la zonisamidă a
pacienților cu epilepsie, la starea de echilibru a concentrației plasmatice. Nu
este necesară ajustarea dozei în cazul niciunui medicament antiepileptic,
inclusiv al inductorilor CYP3A4.
Relație
farmacocinetică/farmacodinamică
Zonisamida scade
frecvența medie a crizelor epileptice în decurs de 28 de zile, iar scăderea
este proporțională (log-liniară) cu concentrația medie de zonisamidă.
Grupe de pacienți
cu caracteristici speciale
La pacienții cu
insuficiență renală,
clearance-ul renal al dozelor unice de zonisamidă s-a corelat în mod pozitiv cu
clearance-ul creatininei. ASC-ul plasmatic al zonisamidei a fost crescut cu 35%
la pacienții cu valori ale clearance-ului creatininei <20 ml/min (vezi și
pct. 4.2.).
Pacienți cu
funcție hepatică afectată:
parametrii farmacocinetici ai zonisamidei la pacienții cu funcție hepatică
afectată nu au fost studiați în mod adecvat.
Vârstnici:mso-ansi-language:EN-US"> nu s-au observat diferențe semnificative din punct de
vedere clinic în ceea ce privește aspectele farmacocinetice între pacienții
tineri (21-40 de ani) și cei vârstnici (65-75 de ani).
Copii și
adolescenți (5-18 ani):
datele limitate existente indică faptul că parametrii farmacocinetici la copii
și adolescenți, determinați la starea de echilibru a concentrației plasmatice,
la doze zilnice de 1 mg/kg, 7 mg/kg sau 12 mg/kg administrate în mod
fracționat, sunt similare cu cele observate la adulți, după ajustarea în
funcție de greutate.
Date preclinice de
siguranță
La câini, la nivele de
expunere similare cu cele utilizate în practica clinică, s-au observat anumite
modificări hepatice (mărirea ficatului, colorarea maronie întunecată, ușoara
mărire a hepatocitelor cu apariția de corpi lamelari concentrici în citoplasmă
și vacuolizarea citoplasmatică) asociate cu metabolizarea crescută, cu toate că
ele nu au fost observate în cadrul studiilor clinice.
Zonisamida nu s-a
dovedit genotoxică și nu a prezentat potențial carcinogenic.
Zonisamida a provocat
anomalii de dezvoltare la șoareci, șobolani și câini, și a avut un efect letal
asupra embrionului la maimuțe, în condițiile administrării în timpul perioadei
de organogeneză la doze ale zonisamidei și niveluri plasmatice ale mamei similare
sau mai mici decât nivelurile utilizate în scop terapeutic la om.
În cadrul unui studiu
cu doze repetate privind toxicitatea orală la șobolanii tineri, la valori ale
expunerii similare celor observate la pacienții copii și adolescenți la doza
maximă recomandată, sau observat scăderi ale greutății corporale și modificări
ale histopatologiei renale și ale parametrilor de patologie clinică, precum și
modificări comportamentale. S-a considerat că modificările histopatologiei
renale și ale parametrilor de patologie clinică au legătură cu inhibarea
anhidrazei carbonice de către zonisamidă. Efectele la aceste valori ale dozei
au fost reversibile în timpul perioadei de recuperare. La o valoare mai
ridicată a dozei (de 2-3 ori expunerea sistemică comparativ cu expunerea
terapeutică), efectele histopatologice renale au fost mai severe și numai
parțial reversibile. Majoritatea reacțiilor adverse observate la șobolanii
tineri au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu doze repetate
la șobolani adulți privind toxicitatea zonisamidei, însă picăturile hialine din
epiteliul tubilor renali și hiperplazia tranzitorie au fost observate numai în
cadrul studiului la șobolani tineri. La aceste valori mai ridicate ale dozei,
șobolanii tineri au manifestat o scădere a parametrilor de creștere, învățare
și dezvoltare. Aceste efecte au fost considerate ca fiind probabil legate de
greutatea corporală scăzută și de efectele farmacologice exagerate ale
zonisamidei la doza maximă tolerată.
La șobolani, s-a
observat scăderea numărului de corpi luteici și de locuri de implantare la
valori ale expunerii echivalente cu doza terapeutică maximă la om; ciclurile
estrale neregulate și o scădere a numărului de fetuși vii au fost observate la
valori ale expunerii de trei ori mai mari.
PROPRIETĂȚI
FARMACEUTICE
Lista
excipienților
Conținutul
capsulei
Celuloză
microcristalină (PH101)
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu
coloidal
Ulei de ricin
hidrogenat
Capsula (Zoresan
25 mg și Zoresan 50 mg)
Oxid galben de fier
Oxid negru de fier
Dioxid de titan
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Capsula (Zoresan
100 mg)
Oxid roșu de fier
Dioxid de titan
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Incompatibilități
Nu este cazul.
Perioada de
valabilitate
36 luni
Precauții speciale
pentru păstrare
A se păstra la loc
uscat, ferit de lumină, la temperaturi sub 25ºC.
A nu se lăsa la vederea
și îndemâna copiilor.
Natura și
conținutul ambalajului
Câte 10 capsule în
blistere din PVC/PVDC. Câte 3 sau 6 blistere împreună cu prospectul pentru
utilizator/pacient în cutie de carton.
Precauții speciale
pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
DEȚINĂTORUL
CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Kusum Healthcare Pvt.
Ltd.
SP-289(A), RIICO
Industrial Area
Chopanki, Bhiwadi,
Dist. Alwar (Rajasthan),
India
