ORFIRIL LONG 300 mg
capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
ORFIRIL LONG 150
mg capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
ORFIRIL LONG 1000 mg
mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
ORFIRIL LONG 500 mg
mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
COMPOZITIA
CALITATIVA SI CANTITATIVA
ORFIRIL LONG 300
mg
Fiecare capsula cu
mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 300 mg valproat de sodiu.
ORFIRIL LONG 150
mg
Fiecare capsula cu
mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 150 mg valproat de sodiu.
ORFIRIL LONG 1000
mg.
Fiecare mini-plic cu
mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 1000 mg valproat de sodiu.
ORFIRIL LONG 500
mg
Fiecare mini-plic cu
mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 500 mg valproa de sodiu.
Pentru lista tuturor
excipientilor, vezi pct. 6.1.
FORMA FARMACEUTICA
Capsula cu
mini-comprimate cu eliberare prelungita
Mini-plic cu
mini-comprimate cu eliberare prelungita
ORFIRIL LONG 300
mg
Capsule nr. 0 alcatuite
din corp transparent si capac de culoare verde transparent ce contin
mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape
alba, rotunde.
ORFIRIL LONG 150
mg
Capsule nr.2 alcatuite
din corp transparent si capac de culoare albastru transparent ce contin
mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape
alba, rotunde.
ORFIRIL LONG 1000
mg
Mini-plicuri alcatuite
din folie multistratificata (PET/Al/PE) sau (hârtie/Al/PE) ce contin
mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape
alba, rotunde.
ORFIRIL LONG 500
mg
Mini-plicuri alcatuite
din folie multistratificata (PET/Al/PE) sau (hârtie/Al/PE) ce contin
mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape
alba, rotunde.
DATE CLINICE
- tratamentul tuturor
formelor de epilepsie (convulsii partiale simple si complexe, secundar
generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice
(grand mal), crize akinetice (petit mal), crizele mioclonice si alte forme
mixte de epilepsie);
- tratamentul
episoadelor maniacale din boala bipolara, atunci când tratamentul cu litiu este
contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului dupa episodul
maniacal poate fi luata în considerare la pacientii care au raspuns la
tratamentul cu valproat de sodiu în mania acuta.
La sugari, valproatul
de sodiu este un medicament de prima alegere doar în cazuri exceptionale; el
trebuie folosit numai cu precautie si dupa evaluarea atenta a raportului risc
potential/beneficiu terapeutic si, daca este posibil, în monoterapie.
Doze si mod de
administrare
ORFIRIL LONG se
administreaza oral.
ORFIRIL LONG 300
mg si ORFIRIL LONG 150 mg,
capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungita se înghit întregi cu o
cantitate suficienta de lichid (de exemplu cu 1 pahar de apa).
Capsulele pot fi
desfacute, iar continutul lor poate fi amestecat cu alimente moi (de exemplu
iaurt), care nu se mesteca, sau lichide, de preferinta carbogazoase. Acest mod
de administrare este recomandat în special pentru pacientii cu dificultati de
deglutitie (de exemplu sugari si copii mici).
ORFIRIL LONG 1000
mg si ORFIRIL LONG 500 mg,
mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungita se desfac si se scot
mini-comprimatele cu eliberare prelungita.
Mini-comprimatele cu
eliberare prelungita de ORFIRIL LONG pot fi astfel înghitite cu putin lichid
(de exemplu apa, suc) sau pot fi amestecate cu alimente moi (de exemplu iaurt),
care nu se mesteca, sau lichide, de preferinta carbogazoase. Acest mod de administrare
este recomandat în special pentru pacientii cu dificultati de deglutitie (de
exemplu sugari si copii mici).
În toate aceste
situatii medicamentul nu trebuie mestecat, altfel efectul de eliberare
prelungita poate fi afectat.
Parti nedigerate ramase
din mini-comprimatele cu eliberare prelungita pot aparea în fecale. Aceasta nu
influenteaza eficacitatea ORFIRIL LONG.
Durata administrarii
difera de la un pacient la altul si va fi stabilita de catre medic. În general,
tratamentul antiepileptic este de lunga durata.
Doza zilnica trebuie
stabilita în functie de vârsta, greutate si sensibilitate individuala, existând
o mare variabilitate interindividuala în ceea ce priveste sensibilitatea la
valproatul de sodiu.
Nu exista o corelatie
între doza zilnica, concentratia plasmatica si efectul terapeutic, astfel încât
stabilirea dozei optime se realizeaza în principal pe baza raspunsului clinic.
Determinarea
concentratiei plasmatice a valproatului de sodiu va fi efectuata suplimentar
monitorizarii clinice atunci când nu se obtine efectul terapeutic dorit sau
când se suspecteaza aparitia efectelor adverse.
Eficacitatea
terapeutica este obtinuta de obicei la concentratii între 40-100 mg/l (300- 700
mol/l). Concentratia plasmatica optima variaza atât interindividual cât si
intraindividual.
La pacientii care nu
utilizeaza alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optima,
este de preferat ca doza sa fie crescuta treptat, la intervale de 2-3 zile.
Atunci când se trece de
la alte medicamente la ORFIRIL LONG sau când acesta este introdus ca tratament
suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie sa se faca progresiv, astfel încât
doza optima sa fie atinsa în momentul în care doza
medicamentului utilizat
anterior se micsoreaza si se întrerupe. Atunci când este necesara, asocierea
unui alt medicament antiepileptic trebuie sa se faca treptat.
La pacientii cu
insuficienta renala: este necesara ajustarea dozelor în functie de raspunsul
clinic, neexistând o corelatie cu concentratia plasmatica.
La pacientii cu
insuficienta hepatica: este necesara reducerea dozelor.
Epilepsie:
Valproatul de sodiu
este de preferat a fi folosit în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.
Tratamentul trebuie
supravegheat de catre un medic specialist, cu experienta în tratamentul
epilepsiei.
Dozele trebuie
stabilite individual si monitorizate de catre medic, astfel încât sa se
realizeze prevenirea crizelor convulsive cu cea mai mica doza eficace, în
special în timpul sarcinii.
Se recomanda o crestere
gradata a dozei de valproat de sodiu pâna la obtinerea dozei eficace, cu
ajustarea individuala a schemei de tratament în functie de starea clinica a
pacientului.
În monoterapie, doza
initiala uzuala de valproat de sodiu este de 5 – 10 mg/kg si zi, crescând cu
aproximativ 5 mg/kg/zi la intervale de 4 – 7 zile.
Dozele medii zilnice,
de întretinere în tratamentul de lunga durata, stabilite în functie de vârsta,
sunt:
Copii 30 mg valproat de
sodiu/kg
Adolescenti 25 mg
valproat de sodiu/kg
Adulti si vârstnici 20
mg valproat de sodiu/kg
Doza zilnica se poate
administra în 1 – 2 prize.
În unele cazuri,
eficacitatea maxima se observa numai dupa 4 – 6 saptamâni. De aceea, dozele
zilnice nu trebuie crescute peste valorile medii prea rapid.
Se recomanda
urmatoarele doze:
Vârsta Greutate
corporala aproximativa
Doza medie în mg/zi
Sugari 3 – 6 luni 5,5 –
7,5 kg 150 mg
Sugari 6 – 12 luni 7,5
– 10 kg 150 – 300 mg
Copii 1 – 3 ani 10 – 15
kg 300 – 450 mg
Copii 3 – 6 ani 15 – 20
kg 450 – 600 mg
Copii 6 – 14 ani 20 –
40 kg 600 – 1200 mg
Adolescenti 40 – 60 kg
600 – 1500 mg
Adulti Peste 60 kg 1200
– 2100 mg
ORFIRIL LONG este
disponibil în diverse concentratii, ceea ce permite cresterea treptata a dozei,
precum si stabilirea cu exactitate a dozei de întretinere. Concentratia
plasmatica în starea de echilibru (masurata înainte de administrarea
primei doze din zi) nu
trebuie sa depaseasca 100 μg/ml.
Daca valproatul de sodiu se administreaza în asociere cu un antiepileptic sau
ca înlocuitor al unui alt antiepileptic, doza acestuia, în special a
fenobarbitalului, trebuie micsorata imediat. Întreruperea medicatiei precedente
(daca este cazul) se va face gradat.
Deoarece efectul
inductor enzimatic al altor antiepileptice este reversibil, concentratia
plasmatica a acidului valproic trebuie controlata 4 – 6 saptamâni dupa
întreruperea acestui tratament si, daca este necesar, se va reduce doza
zilnica.
Adulti:
Doza initiala
recomandata este de 600 mg pe zi crescând cu 200 mg la interval de 3 zile,
ajungând la o doza de întretinere uzuala de 1000-2000 mg/zi (20-30 mg/kg/zi).
În cazul unui raspuns
terapeutic ineficient doza poate fi crescuta pâna la 2500 mg/zi.
Copii:
La copii pâna la 6 ani
trebuie folosit produsul cu cea mai mica concentratie a substantei active (a se
vedea tabelul anterior).
Un medic specialist
(neurolog, neurolog pediatru) trebuie sa stabileasca pentru fiecare pacient în
parte ajustarea treptata a dozei ORFIRIL LONG, durata de tratament si
întreruperea tratamentului. Durata tratamentului depinde de indicatia si de
reactia de raspuns individuala a pacientului. Administrarea medicamentului nu
trebuie sa fie oprita de catre pacient din proprie initiativa.
În general, în ceea ce
priveste tratamentul convulsiilor, pâna ce pacientul nu a mai prezentat
convulsii timp de cel putin doi pâna la trei ani, nu trebuie sa se încerce o
scadere a dozei sau o întrerupere a tratamentului. Întreruperea tratamentului
trebuie efectuata prin scaderea treptata a dozei, pe o perioada de unul pâna la
doi ani.
La copii, în perioada
de întrerupere a tratamentului se poate pastra aceeasi doza zilnica (deoarece
doza de valproat de sodiu/kg scade odata cu cresterea în greutate a copilului),
în loc sa se ajusteze doza în functie de vârsta, atât timp cât aspectul EEG nu
se deterioreaza.
Experienta privind
utilizarea pe termen lung a ORFIRIL LONG la copii cu vârste sub 6 ani este
limitata.
Episoade maniacale din
tulburarea afectiva bipolara
La adulti:
Doza zilnica trebuie
stabilita si controlata de catre medicul curant pentru fiecare pacient în
parte.
Doza zilnica initiala
recomandata este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei
doze initiale de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un
profil de siguranta acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungita
pot fi administrate o data sau de doua ori pe zi. Doza trebuie crescuta cât mai
repede posibil, pentru a se atinge doza minima eficace care determina efectul
clinic dorit. Pentru a stabili doza minima eficace pentru fiecare pacient în
mod individual, doza zilnica trebuie ajustata în functie de raspunsul clinic.
Doza medie zilnica este
cuprinsa, în general, între 1000 mg si 2000 mg valproat de sodiu. Pacientii la
care se administreaza doze zilnice mai mari de 45 mg/kg si zi trebuie
monitorizati cu atentie.
Continuarea
tratamentului episoadelor maniacale din boala bipolara trebuie adaptata
individual, utilizând doza minima eficace.
La copii si
adolescenti:
Siguranta si
eficacitatea ORFIRIL LONG pentru tratamentul episoadelor maniacale din boala
bipolara nu au fost evaluate la pacientii cu vârsta sub 18 ani.
Contraindicatii
- hipersensibilitate la
valproatul sodic sau la oricare dintre excipientii medicamentului;
- antecedente personale
sau heredocolaterale de boala hepatica, în special de etiologie medicamentoasa;
- boala hepatica activa
si/sau insuficienta pancreatica severa prezenta;
- un frate sau o sora
care a decedat datorita disfunctiei hepatice în cursul tratamentului cu
valproat de sodiu;
- porfirie.
Atentionari si
precautii speciale pentru utilizare ORFIRIL LONG poate fi administrat numai
dupa evaluarea stricta a raportului beneficiu/risc, cu masuri de precautie
adecvate, la urmatorii pacienti:
- sugari si copii la
care este necesar tratament asociat cu alte antiepileptice;
- pacienti cu afectari
ale maduvei osoase hematopoietice;
- copii cu handicapuri
multiple si adolescenti cu forme severe de epilepsie;
- pacienti cu tulburari
de coagulare sau trombocitopenie;
- pacienti cu
insuficiente enzimatice ereditare;
- pacienti cu
insuficienta renala si hipoproteinemie.
Desi nu exista date
care sa indice existenta unui sindrom de întrerupere, cu recurenta
simptomatologiei bolii de baza, întreruperea tratamentului cu valproat trebuie
sa se faca numai sub supravegherea unui medic specialist, cu reducerea treptata
a dozelor.
Întreruperea brusca a
tratamentului cu ORFIRIL LONG poate implica risc de crestere a frecventei
crizelor epileptice sau chiar status epilepticus.
De asemenea nu este
recomandata schimbarea mai multor medicamente generice ce contin valproat,
datorita posibilelor variatii ale concentratiilor plasmatice de valproat, ce
pot avea semnificatie clinica.
Atentionari
specifice
Disfunctia
hepatica
Rareori s-au observat
afectari severe ale ficatului cu evolutie letala. Afectarile hepatice survin în
special la sugari si copii mici (sub 3 ani), cu crize convulsive severe, în
special în prezenta unei afectari cerebrale, retard mental si/sau boala metabolica
ereditara, în general aflati în tratament cu mai multe anticonvulsivante.
La pacientii din acest
grup, valproatul de sodiu trebuie administrat cu precautie, în monoterapie,
numai dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu terapeutic/risc potential
al afectarii hepatice sau a pancreatice.
La copii sub 3 ani se
recomanda evitarea tratamentului concomitent cu salicilati, datorita riscului
de toxicitate hepatica.
De asemenea salicilatii
trebuie evitati la copii sub 16 ani datorita riscului de aparitie al
sindromului Reye.
Experienta a aratat ca
dupa aceasta vârsta (în special la copii peste 10 ani) scade semnificativ
frecventa afectarilor hepatice. În majoritatea cazurilor, afectarea hepatica
s-a observat în primele 6 luni de la începerea tratamentului, în special între
saptamânile 2 - 12, cel mai adesea când valproatul de sodiu este asociat cu
alte antiepileptice.
Reactii adverse
Majoritatea reactiilor
adverse au fost raportate din experienta clinica privind administrarea
valproatului în tratamentul epilepsiei si nicio alta reactie adversa nu a fost
în mod specific asociata cu administrarea valproatului în tratamentul
episoadelor maniacale.
La administrarea
valproatului în monoterapie riscul aparitiei reactiilor adverse este mai scazut
decât la administrarea concomitenta cu alte antiepileptice (terapie combinata).
Majoritatea reactiilor
adverse apar în functie de doza, în special la initierea tratamentului si sunt
tranzitorii, disparând spontan dupa cîteva zile de tratament sau dupa reducerea
dozei.
Efectele adverse cel
mai adesea raportate în cazul valproatului de sodiu sunt tulburarile
gastrointestinale, aparute la aproximativ 20% dintre pacienti. Au fost
observate cazuri de afectare hepatica severa (sau chiar fatala), în special la
copii tratati cu doze mari sau în asociere cu alte antiepileptice.
În functie de frecventa
de aparitie reactiile adverse au fost clasificate astfel:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (≥1/100 si
<1/10)
Mai putin frecvente
(≥1/1000 si <1/100)
Rare (≥1/10000 si
<1/1000)
Foarte rare
(<1/10000)
Cu frecventa
necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Au fost raportate
urmatoarele reactii adverse :
Tulburari hematologice
si limfatice
Frecvente:
- trombocitopenie
moderata
Rare:
- anemie, leucopenie
sau pancitopenie
Foarte rare:
- trombocitopenie
severa, scaderea concentratiilor plasmatice ale fibrinogenului si/sau
factorului de coagulare VIII, tulburari ale agregarii plachetare, cresterea
reversibila a timpului de sângerare, au fost asociate cu administrarea de doze
crescute (valproatul are un efect inhibitor asupra fazei a doua a agregarii
plachetare)
- echimoze spontane sau
hemoragii
Prezenta acestor
reactii adverse impune întreruperea imediata a tratamentului, necesitând
efectuarea de investigatii suplimentare.
- tulburari ale maduvei
osoase, neutropenie, aplazie eritrocitara pura
Cu frecventa
necunoscuta:
- agranulocitoza
Tulburari ale
sistemului imunitar
Rare:
- reactii alergice de
la eruptii cutanate tranzitorii la reactii de hipersensibilitate
(urticarie, eczema si
angioedem)
- lupus eritematos
Cu frecventa
necunoscuta:
- reactii cutanate la
medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (sindromul DRESS)
Tulburari
endocrine
Foarte rare:
- hiperandrogenism
Cu frecventa
necunoscuta:
- sindrom de secretie
inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburari
metabolice si de nutritie
Frecvente:
- hiperamoniemie
moderata, izolata, fara modificarea altor teste hepatice.
Aceasta reactie adversa
este tranzitorie si nu necesita întreruperea tratamentului.
Totusi prezenta
simptomelor clinice de encefalopatie (varsaturi, ataxie, alterarea starii de
constienta) impune întreruperea tratamentului cu ORFIRIL LONG.
- cresterea în
greutate, care este un factor de risc pentru aparitia sindromului de ovar
polichistic, scaderea în greutate
- cresteri sau scaderi
ale apetitului
PROPRIETATI
FARMACOLOGICE
Proprietati
farmacodinamice
Grupa
farmacoterapeutica: antiepileptice, derivati de acizi grasi , codul ATC:
N03AG01
Acidul valproic este un
anticonvulsivant, deosebit de eficient în toate formele de epilepsie. Blocheaza
eficient atât convulsiile induse de pentetrazol, cât si pe cele generate prin
electrosoc. Nu are nicio asemanare structurala cu alte anticonvulsivante.
Mecanismul de
actiune este complex:
- compusul blocheaza
canalele rapide de sodiu, în faza inactivata, prelungind perioada refractara a
celulei nervoase, ceea ce îl face eficient în controlul convulsiilor
tonicoclonice si a convulsiilor partiale (blocheaza descarcarile de potentiale
de actiune de la nivelul focarului epileptogen si ulterior raspândirea
fenomenului de excitatie).
- blocheaza canalul de
calciu de tip T (talamic), curent de excitare reciproca talamus/neotalamus
responsabil de generarea crizelor akinetice.
- potenteaza actiunea
inhibitorie a acidului gamma-amino-butiric (GABA); compusul nu stimuleaza
direct receptorii GABA, dar inhiba enzimele implicate în degradarea acidului γmso-ansi-language:EN-US">-amino butiric (GABA-transaminaza si succinic
semialdehid dehidrogenaza) si stimuleaza glutamic acid decarboxilaza (enzima
responsabila de sinteza GABA).
Administrarea
concomitenta cu medicamente inductoare enzimatice (carbamazepina, fenitoina,
fenobarbital) scade concentratia valproatului, crescând eliminarea sa.
Datorita modificarilor
aparute este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice a valproatului în
cazul asocierii sau întreruperii tratamentului cu alte antiepileptice.
Valproatul nu este
inductor al enzimelor sistemului microzomial al citocromului P450: spre
deosebire de majoritatea celorlalte antiepileptice, valproatul nu accelereaza
propria metabolizare si nici pe cea a altor substante, cum sunt
estroprogestativele si antivitaminele K.
Acidul valproic inhiba
metabolismul fenobarbitalului, fenitoinei sau carbamazepinei, prin inhibitia
sistemelor enzimatice microzomiale.
Excretie
Aproximativ 30% din
doza administrata se excreta în urina sub forma glucuronata.
Mai putin de 5% din
doza administrata se elimina nemodificata în urina.
Molecula de valproat
este dializabila, dar hemodializa elimina doar fractia libera a
valproatului sanguin
(aproximativ 10%). Într-un studiu, clearance-ul plasmatic al pacientilor cu
epilepsie a fost de 12,7 ml/min; la subiectii sanatosi el a fost de 5 – 10
ml/min. Clearance –ul creste dupa administrarea de antiepileptice cu efect
inductor enzimatic.
Atunci când este
folosit în monoterapie, medicamentul are un timp de înjumatatire plasmatica de
12 – 16 ore, care nu se modifica în timpul tratamentului de lunga durata.
Farmacocinetica în
situatii clinice speciale
La nou-nascuti si
sugarii pâna la 2 luni se observa cel mai lung timp de înjumatatire plasmatica
între 10 si 67 ore, datorita întârzierii maturarii unor sisteme enzimatice
implicate în eliminarea valproatului (glucuroniltransferazei) precum si
datorita cresterii volumului de distributie, prin scaderea fractiei de legare
de proteinele plasmatice.
La copii cu vârsta
cuprinsa între 3 luni si 10 ani clearence-ul valproatului este mai crescut cu
50% decât la adult, pentru ca dupa vârsta de 10 ani parametrii farmacocinetici
sa fie aproximativ similari cu cei de la adult.
Timpul de înjumatatire
plasmatica este prelungit la pacientii cu afectare hepatica. În caz de
supradozaj s-a observat prelungirea timpului de înjumatatire plasmatica pâna la
30 de ore. De asemenea la pacientii cu boli hepatice severe poate fi redusa
capacitatea de sinteza a albuminei, crescând astfel fractia nelegata.
La pacientii cu
insuficienta renala a fost raportata o usoara scadere a clearence-ului fractiei
libere a valproatului, însa hemodializa efectuata periodic la acesti pacienti
reduce concentratia plasmatica a valproatului, astfel încât nu este necesara
ajustarea dozelor. Legarea de proteinele plasmatice poate fi redusa
semnificativ la acesti pacienti, astfel încât monitorizarea concentratiei
plasmatice totale a valproatului nu indica o monitorizare exacta a efectului
terapeutic.
În timpul sarcinii,
valorile clearance-ului hepatic si renal cresc odata cu marirea volumului de
distributie în trimestrul al treilea, cu o posibila scadere a concentratiei
plasmatice, desi se mentine aceeasi doza.
În timpul sarcinii,
trebuie luat în considerare faptul ca legarea de proteinele plasmatice se poate
modifica si fractiunea libera (activa) a acidului valproic poate creste.
La vârstnici eliminarea
valproatului este redusa, fiind necesara ajustarea dozelor.
Precautii speciale
pentru pastrare
ORFIRIL LONG 300 mg
ORFIRIL LONG 150 mg
A se pastra la
temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
ORFIRIL LONG 1000 mg
ORFIRIL LONG 500 mg
În ambalajul original.
Natura si
continutul ambalajului
ORFIRIL LONG 300 mg
ORFIRIL LONG 150 mg
Cutie cu 1 flacon din
polipropilena, închis cu dop din polietilena prevazut cu absorbant,
continând 50 capsule cu
mini-comprimate cu eliberare prelungita.
ORFIRIL LONG 1000 mg
ORFIRIL LONG 500 mg
Cutie cu 50
mini-plicuri din PET/Al/PE continând mini-comprimate cu eliberare
prelungita
Precautii speciale
pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale
DETINATORUL
AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
DESITIN ARZNEIMITTEL
GmbH Weg Beim Jäger 214, D-22335 Hamburg, Germania
