Ticasa 60 mg
comprimate filmate
Ticasa 90 mg
comprimate filmate
COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ticasa 60 mgmso-ansi-language:EN-US"> comprimate filmate
Fiecare comprimat
filmat conţine ticagrelor 60 mg.
Excipient cu efect
cunoscut: manitol.
Ticasa 90 mgmso-ansi-language:EN-US"> comprimate filmate
Fiecare comprimat
filmat conţine ticagrelor 90 mg.
Excipient cu efect
cunoscut: manitol.
Pentru lista tuturor
excipienţilor, vezi pct. 6.1.
FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Ticasa 60 mgmso-ansi-language:EN-US"> comprimate filmate
Comprimate rotunde,
biconvexe, de culoare roz.
Ticasa 90 mgmso-ansi-language:EN-US"> comprimate filmate
Comprimate rotunde,
biconvexe, de culoare galben.
DATE CLINICE
Indicaţii
terapeutice
Ticasa, administrat în
asociere cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenţia
evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi cu
-sindrom coronarian
acut (SCA) sau
-istoric de infarct
miocardic (IM) şi risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic
(vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Doze şi mod de
administrare
Doze
Pacienţii care
utilizează Ticasa trebuie să utilizeze zilnic şi AAS în doză mică 75-150 mg, ca
tratament de întreţinere, cu excepţia cazurilor în care există contraindicaţii
specifice.
Sindrom coronarian
acut
Tratamentul cu Ticasa
trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90
mg) şi ulterior continuat cu 90 mg de două ori pe zi.
Tratamentul cu Ticasa
90 mg de două ori pe zi este recomandat pe o perioadă de 12 luni la pacienţii
cu SCA, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată
clinic (vezi pct. 5.1).
Istoric de infarct
miocardic
Ticasa 60 mg de două
ori pe zi este doza recomandată când este necesară continuarea tratamentului la
pacienţi cu istoric de IM de cel puţin un an şi risc crescut de apariţie a unui
eveniment aterotrombotic (vezi pct. 5.1). Tratamentul poate fi început, fără
perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului iniţial de un an cu
Ticasa 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP) la
pacienţii cu SCA cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic.
De asemenea, tratamentul poate fi iniţiat într-o perioadă de până la 2 ani după
IM sau în decursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor
al receptorilor ADP. Există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa
ticagrelor după 3 ani de tratament extins.
Dacă este necesară
schimbarea tratamentului, prima doză de Ticasa trebuie administrată în decurs
de 24 de ore după utilizarea ultimei doze din celălalt medicament
antiplachetar.
Omiterea dozei
Trebuie evitată
omisiunea administrării dozelor. Un pacient care omite o doză de Ticasa trebuie
să utilizeze numai un comprimat (următoarea doză) la ora programată.
Grupe speciale de
pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară
ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă
renală
Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă
hepatică
Ticagrelor nu a fost
studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, astfel, utilizarea la
aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sunt disponibile
informaţii limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Nu se
recomandă ajustarea dozelor, dar ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă (vezi
pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).
Copii şi
adolescenţi
Siguranţa şi
eficacitatea ticagrelor la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
se justifică utilizarea ticagrelor la copii cu siclemie (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de
administrare
Pentru administrare
orală.
Ticasa poate fi
administrat cu sau fără alimente.
Pentru pacienţii care
nu pot înghiţi comprimatul/comprimatele în întregime, comprimatele pot fi
zdrobite până la o pulbere fină, dispersate în jumătate de pahar cu apă, care
se bea imediat. Paharul trebuie clătit cu o cantitate de apă corespunzătoare
unei jumătăţi de pahar, iar conţinutul trebuie băut. Amestecul poate fi
administrat, de asemenea printr-un tub nazogastric (CH8 sau mai mare). Este
important ca tubul nazogastric să fie clătit cu apă pe întreaga lui lungime,
după administrarea amestecului.
Contraindicaţii
Hipersensibilitate la
substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi
pct. 4.8).
•Sângerare patologică
activă.
•Antecedente de
hemoragii intracraniene (vezi pct. 4.8).
•Insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
•Administrarea
concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu,
ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir şi atazanavir), deoarece
administrarea concomitentă poate determina creşterea marcată a expunerii la
ticagrelor (vezi pct. 4.5).
Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare
Risc hemoragic
Utilizarea ticagrelor
la pacienţi cunoscuţi cu risc crescut de hemoragie trebuie evaluată în raport
cu beneficiul legat de prevenirea evenimentelor aterotrombotice (vezi pct. 4.8
şi 5.1). Dacă este indicat clinic, ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la
următoarele categorii de pacienţi:
•Pacienţii cu
predispoziţie la sângerări (de exemplu ca urmare a unui traumatism recent,
intervenţie chirurgicală recentă, tulburări de coagulare, sângerare
gastrointestinală activă sau recentă) sau cei cu risc crescut de accidentări.
Utilizarea ticagrelor este contraindicată la pacienţi cu hemoragii patologice
active, la cei cu antecedente de hemoragie intracraniană şi la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
•Pacienţii la care se
administrează concomitent medicamente care pot creşte riscul de sângerare (de
exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anticoagulante orale
şi/sau fibrinolitice) în următoarele 24 de ore de la administrarea ticagrelor).
La voluntari sănătoși,
transfuzia de trombocite nu a înlăturat efectul antiplachetar al ticagrelor și
este puțin probabil să prezinte un beneficiu clinic la pacienții cu hemoragie.
Deoarece administrarea concomitentă de ticagrelor şi desmopresină nu a determinat
scăderea timpului de sângerare standardizat, este puţin probabil ca
desmopresina să fie eficace în tratamentul evenimentelor hemoragice
simptomatice (vezi pct. 4.5).
Tratamentul
antifibrinolitic (acid aminocaproic sau acid tranexamic) şi/sau factorul
recombinant VIIa pot accentua hemostaza. Administrarea ticagrelor poate fi
reluată după identificarea şi controlarea cauzei sângerării.
Intervenţii
chirurgicale
Pacienţii trebuie
sfătuiţi să informeze medicii şi dentiştii că utilizează ticagrelor înainte de
programarea oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de administrarea
oricărui medicament nou.
La pacienţii incluşi în
studiul PLATO care au fost supuşi CABG (by-pass coronarian), ticagrelor a avut
o incidenţă a hemoragiilor mai mare comparativ cu clopidogrel în cazul
întreruperii tratamentului cu o zi înainte de intervenţie, dar o incidenţă de
hemoragii majore similară comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii
tratamentului cu 2 sau mai multe zile înainte de intervenţie (vezi pct. 4.8).
Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi
nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea ticagrelor trebuie
întreruptă cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Pacienţi cu
accident vascular cerebral (AVC) ischemic în antecedente
Pacienţii cu SCA şi AVC
ischemic în antecedente pot fi trataţi cu ticagrelor pe o perioadă de până la
12 luni (studiul PLATO).
În studiul PEGASUS nu
au fost incluşi pacienţi cu istoric de IM şi antecedente de AVC ischemic.
Astfel, în absenţa
datelor, la aceşti pacienţi nu este recomandat tratamentul pe o perioadă mai
mare de un an.
Insuficienţă
hepatică
Utilizarea ticagrelor
este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2
şi 4.3). Există date limitate privind experienţa cu ticagrelor la pacienţi cu
insuficienţă hepatică moderată, astfel, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu risc
de evenimente bradicardice
Monitorizarea Holter
ECG a arătat o creștere a frecvenței unor pauze ventriculare în mare parte
asimptomatice în timpul tratamentului cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel.
Pacienţii cu risc crescut de evenimente bradicardice (de exemplu pacienţii fără
pacemaker care au boala nodului sinusal, bloc AV de grad 2 sau 3 sau sincopă în
context de bradicardie) au fost excluşi din studiile principale care au evaluat
siguranţa şi eficacitatea ticagrelor. Prin urmare, având în vedere experienţa
clinică limitată, ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi
(vezi pct. 5.1).
În plus, trebuie
manifestată prudenţă când se administrează ticagrelor concomitent cu
medicamente cunoscute că produc bradicardie. Cu toate acestea, în studiul PLATO
nu s-au observat indicii ale unor reacţii adverse semnificative din punct de
vedere clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente
cunoscute că induc bradicardia (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale
canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi verapamil şi 4% digoxină) (vezi pct.
4.5).
În timpul substudiului
Holter din PLATO, mai mulţi pacienţi trataţi cu ticagrelor au avut pauze
ventriculare >3 secunde în faza acută a SCA comparativ cu clopidogrel.
Creşterea frecvenţei pauzelor ventriculare depistate prin Holter sub tratament
cu ticagrelor a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică
(ICC) comparativ cu populaţia generală a studiului în faza acută a SCA, dar nu
şi la o lună de tratament cu ticagrelor sau comparativ cu clopidogrel. Nu au
existat consecinţe clinice negative asociate cu acest dezechilibru (incluzând
sincopă sau implantare de pacemaker) în această grupă de pacienţi (vezi pct.
5.1).
Evenimentele
bradiaritmice și blocurile AV au fost raportate după punerea pe piață la
pacienții cărora li se administrează ticagrelor (vezi pct. 4.8), în special la
pacienții cu SCA, unde ischemia cardiacă și medicamentele concomitente care
reduc frecvența cardiacă sau care afectează conducerea cardiacă sunt potențiali
factori de confuzie. Starea clinică a pacientului și medicația concomitentă
trebuie evaluate drept cauze potențiale înainte de ajustarea tratamentului.
Dispnee
Dispneea a fost
raportată la pacienţii trataţi cu ticagrelor. De regulă, intensitatea dispneei
este uşoară până la moderată şi frecvent dispare fără să fie necesară
întreruperea tratamentului. Pacienţii cu astm bronşic/bronhopneumopatie
obstructivă cronică (BPOC) pot prezenta un risc absolut de dispnee crescut sub
tratament cu ticagrelor. Ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic şi/sau BPOC. Mecanismul nu a fost elucidat. Dacă
un pacient acuză dispnee nou apărută, prelungită sau agravată, aceasta trebuie
investigată complet şi, dacă nu este tolerată, tratamentul cu ticagrelor
trebuie întrerupt. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.8.
Apneea în somn
centrală
Apneea în somn
centrală, inclusiv respirația Cheyne-Stokes, a fost raportată în perioada după
introducerea pe piață la pacienții care au luat ticagrelor. Dacă se suspectează
apneea în somn centrală, ar trebui luată în considerare o evaluare clinică
suplimentară.
Creşteri ale
creatininemiei
Concentraţiile de
creatinină pot creşte în timpul tratamentului cu ticagrelor. Mecanismul nu a
fost elucidat. Funcţia renală trebuie verificată conform practicii medicale
curente. De asemenea, la pacienţii cu SCA se recomandă ca funcţia renală să fie
verificată la o lună după iniţierea tratamentului cu ticagrelor, acordându-se
atenţie specială pacienţilor cu vârsta ≥ 75 de ani, pacienţilor cu insuficienţă
renală moderată/severă şi celor cărora li se administrează concomitent
tratament cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA).
Creşterea acidului
uric
În timpul tratamentului
cu ticagrelor poate să apară hiperuricemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă
prudenţă la pacienţii cu antecedente de hiperuricemie sau artrită gutoasă. Ca
măsură de precauţie, utilizarea ticagrelor la pacienţii cu nefropatie urică este
descurajată.
Purpura trombotică
trombocitopenică (PTT)
Purpura trombotică
tombocitopenică (PTT) a fost raportată foarte rar în cazul utilizării
ticagrelor. Este caracterizată prin trombocitopenie și anemie hemolitică
microangiopatică, asociată cu afectare neurologică, disfuncție renală sau
febră. PTT este o afecțiune potențial letală care necesită tratament prompt,
incluzând plasmafereza.
Interferența cu
testele funcției plachetare pentru diagnosticarea trombocitopeniei induse de
heparină (HIT)
În testul de activare a
trombocitelor indus de heparină (HIPA) utilizat pentru a diagnostica HIT,
anticorpii anti factor 4 plachetar/heparină din serul pacientului activează
trombocitele donatorilor sănătoși în prezența heparinei.
Au fost raportate
rezultate fals negative la un test de funcție plachetară (care include, dar nu
poate fi limitat la testul HIPA) pentru HIT la pacienții cărora li se
administrează ticagrelor. Acest lucru este legat de inhibarea receptorului
P2Y12 pe trombocitele donatorilor sănătoși în testul cu ticagrelor în
serul/plasma pacientului. Pentru interpretarea testelor de funcție plachetară
HIT sunt necesare informații privind tratamentul concomitent cu ticagrelor.
La pacienții care au
dezvoltat HIT, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului
continuu cu ticagrelor, luând în considerare atât starea protrombotică a HIT,
cât și riscul crescut de sângerare în cazul tratamentului concomitent, cu
anticoagulant și ticagrelor.
Altele
Pe baza unei relaţii
observate în studiul PLATO între doza de menţinere de AAS şi eficacitatea
relativă a ticagrelor comparativ cu clopidogrel, administrarea concomitentă a
ticagrelor şi doze de menţinere crescute de AAS (>300 mg) nu este
recomandată (vezi pct. 5.1).
Întreruperea
prematură
Întreruperea prematură
a oricărui tratament antiplachetar, incluzând Ticasa, poate creşte riscul de
deces de cauză cardiovasculară (CV), IM sau AVC ca urmare a afecţiunilor
preexistente ale pacientului. Ca urmare, trebuie evitată întreruperea prematură
a tratamentului.
Interacţiuni cu
alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ticagrelor este în
principal un substrat pentru CYP3A4 şi un inhibitor uşor al CYP3A4. Ticagrelor
este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi un inhibitor
slab al gp-P şi poate creşte expunerea substraturilor gp-P.
Efecte ale
medicamentelor și altor produse asupra ticagrelor
Inhibitorii CYP3A4
• Inhibitorii puternici
ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de ketoconazol cu ticagrelor a
determinat creşterea Cmax şi ASC a ticagrelor de 2,4 ori şi, respectiv, 7,3
ori. Cmax şi ASC ale metabolitului activ au fost scăzute cu 89% şi, respectiv,
56%. Se anticipează că şi alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (claritromicină,
nefazodonă, ritonavir şi atanazavir) au efecte similare, prin urmare
administrarea inhibitorilor puternici ai CYP3A4 cu ticagrelor este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
• Inhibitorii moderaţi
ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de diltiazem şi ticagrelor a determinat
creşterea Cmax a ticagrelor cu 69% şi ASC de 2,7 ori şi a scăzut Cmax a
metabolitului activ cu 38%, iar ASC a rămas nemodificată. Ticagrelor nu a avut
niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice de
diltiazem. Se anticipează că şi alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu
amprenavir,
aprepitant,
eritromicină şi fluconazol ) au un efect similar şi pot fi, de asemenea,
administraţi concomitent cu ticagrelor.
• O creştere de 2 ori a
expunerii la ticagrelor a fost observată după consumul zilnic de cantităţi mari
de suc de grapefruit (3x 200 ml). La majoritatea pacienţilor, nu se aşteaptă ca
această dimensiune a creşterii expunerii să fie relevantă clinic.
Inductorii CYP3A
Administrarea
concomitentă de rifampicină şi ticagrelor a scăzut Cmax şi ASC ale ticagrelor
cu 73% şi, respectiv, 86%. Cmax a metabolitului activ a rămas nemodificată, iar
ASC a scăzut cu 46%. Se anticipează că şi alţi inductori CYP3A (de exemplu
fenitoină, carbamazepină şi fenobarbital) scad expunerea la ticagrelor.
Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inductori CYP3A puternici poate să
scadă expunerea şi eficacitatea ticagrelor, prin urmare utilizarea concomitentă
cu ticagrelor nu este recomandată.
Ciclosporină
(Inhibitor gp-P şi CYP3A)
Administrarea
concomitentă de ciclosporină (600 mg) şi ticagrelor a crescut Cmax şi ASC ale
ticagrelor de 2,3 ori, respectiv de 2,8 ori. ASC a metabolitului activ a
crescut cu 32%, iar Cmax a scăzut cu 15% în prezenţa ciclosporinei.
Nu sunt disponibile
date referitoare la administrarea concomitentă a ticagrelor cu substanţe active
care sunt inhibitori puternici ai gp-P şi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de
exemplu verapamil, chinidină) care pot creşte expunerea la ticagrelor. Dacă asocierea
nu poate fi evitată, administrarea concomitentă a acestora trebuie efectuată cu
precauţie.
Altele
Studiile de
interacţiune farmacologică clinică au evidenţiat faptul că administrarea
concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină şi AAS sau desmopresină nu
a avut niciun efect asupra farmacocineticii ticagrelor sau a metabolitului
activ sau asupra agregării plachetare induse de ADP comparativ cu ticagrelor
administrat în monoterapie. Dacă sunt indicate din punct de vedere clinic,
medicamentele care influenţează hemostaza trebuie utilizate cu precauţie în
asociere cu ticagrelor.
O expunere scăzută și
întârziată la inhibitori orali ai receptorului P2Y12, inclusiv ticagrelor și
metabolitul său activ, a fost observată la pacienții cu SCA tratați cu morfină
(35% reducere a expunerii la ticagrelor). Această interacțiune poate fi legată
de reducerea motilității gastrointestinale și se aplică altor opioide.
Relevanța clinică este necunoscută, dar datele indică potențial pentru
reducerea eficacității ticagrelor la pacienții cărora li se administrează
concomitent ticagrelor și morfină. La pacienții cu SCA, la care morfina nu
poate fi oprită iar inhibarea rapidă a receptorului P2Y12 este considerată
crucială, utilizarea unui inhibitor parenteral al receptorului P2Y12 poate fi
luată în considerare.
Efectele
ticagrelor asupra altor medicamente
Medicamente
metabolizate de CYP3A4
•Simvastatină –
Administrarea concomitentă de ticagrelor şi simvastatină a determinat creşterea
Cmax de simvastatină cu 81% şi ASC cu 56% şi a determinat creşterea Cmax de
simvastatină acidă cu 64% şi a ASC cu 52%, la unele persoane creşterile fiind
de 2-3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină
mai mari de 40 mg pe zi poate provoca reacţiile adverse ale simvastatinei şi
trebuie evaluată comparativ cu beneficiile potenţiale. Nu a existat niciun
efect al simvastatinei asupra concentraţiilor plasmatice de ticagrelor.
Ticagrelor poate avea un efect similar mso-ansi-language:EN-US">asupra lovastatinei. Nu este recomandată administrarea
concomitentă a ticagrelor şi a simvastatinei sau lovastatinei în doze mai mari
de 40 mg.
•Atorvastatină –
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi ticagrelor a determinat
creşterea Cmax de atorvastatină acidă cu 23% şi a ASC cu 36%. Creşteri similare
ale ASC şi Cmax au fost observate pentru toţi metaboliţii acizi ai
atorvastatinei. Aceste creşteri nu sunt considerate semnificative clinic.
• Nu poate fi exclus un
efect similar asupra altor statine metabolizate de CYP3A4. Pacienţilor din
studiul PLATO trataţi cu ticagrelor li s-au administrat diferite statine, fără
probleme în ceea ce priveşte siguranţa administrării în asociere cu statina la
93% dintre pacienţii din grupul PLATO la care s-au administrat aceste
medicamente.
Ticagrelor este un
inhibitor uşor al CYP3A4. Administrarea concomitentă a ticagrelor şi a
substraturilor CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (adică cisapridă sau
alcaloizi de ergot) nu este recomandată, deoarece ticagrelor poate creşte
expunerea la aceste medicamente.
Substraturi gp-P
(inclusiv digoxină, ciclosporină)
Administrarea
concomitentă a ticagrelor a determinat creşterea Cmax pentru digoxină cu 75% şi
a ASC cu 28%. Media concentraţiilor plasmatice minime de digoxină a crescut cu
aproximativ 30% în cazul administrării concomitente cu ticagrelor, cu unele
creşteri maxime individuale de 2 ori. În prezenţa digoxinei, Cmax şi ASC ale
ticagrelor şi ale metaboliţilor săi activi nu au fost influenţate. Ca urmare,
se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică şi/sau de laborator în cazul
administrării concomitente a ticagrelor cu medicamente cu indice terapeutic
îngust care sunt substraturi pentru gp-P, cum este digoxina.
Nu s-a observat un
efect al ticagrelor asupra concentraţiilor ciclosporinei în sânge. Efectul
ticagrelor asupra altor substraturi pentru gp-P nu a fost studiat.
Medicamente
metabolizate de CYP2C9
Administrarea
concomitentă a ticagrelor şi tolbutamidă nu a determinat modificarea
concentraţiilor plasmatice ale niciunui medicament, fapt ce sugerează că
ticagrelor nu este un inhibitor al CYP2C9 şi este puţin probabil să modifice
metabolizarea mediată de CYP2C9 a medicamentelor precum warfarina şi
tolbutamida.
Rosuvastatină
Ticagrelor poate afecta
excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a
rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri,
utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea
funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză.
Contraceptive
orale
Administrarea
concomitentă a ticagrelor şi levonorgestrel şi etinilestradiol a determinat
creşterea expunerii la etinilestradiol cu aproximativ 20% dar nu a modificat
farmacocinetica levonorgestrel. Nu se anticipează niciun efect semnificativ
clinic asupra eficacităţii contraceptivului oral în cazul administrării
concomitente de levonorgestrel şi etinilestradiol şi ticagrelor.
Medicamente
cunoscute că induc bradicardie
Având în vedere
observaţiile privind apariţia de pauze ventriculare în majoritatea cazurilor
asimptomatice şi bradicardie, trebuie acordată atenţie la administrarea
concomitentă de ticagrelor şi medicamente cunoscute că induc bradicardie (vezi
pct. 4.4). Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-a observat nicio dovadă de
reacţii adverse semnificative clinic după administrarea concomitentă cu unul sau
mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu 96%
beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi
verapamil şi 4% digoxină).
Alte tratamente
concomitente
În studiile clinice,
ticagrelor a fost administrat frecvent în tratatment de lungă durată în
asociere cu AAS, inhibitori ai pompei de protoni, statine, beta-blocante,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocante ale
receptorilor angiotensinei, în funcţie de afecţiunile concomitente asociate şi,
de asemenea, în tratament de scurtă durată în asociere cu heparină, heparină cu
greutate moleculară mică, inhibitori Gp IIb/IIIa cu administrare intravenoasă
(vezi pct. 5.1). Nu s-a observat nicio dovadă de interacţiuni adverse
semnificative clinic cu aceste medicamente.
Administrarea
concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină sau desmopresină nu a avut
niciun efect asupra timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), a
timpului de coagulare activată (ACT) sau a determinărilor factorului Xa. Cu
toate acestea, având în vedere potenţialele interacţiuni farmacodinamice,
administrarea concomitentă de ticagrelor şi medicamente despre care se cunoaşte
că influenţează hemostaza trebuie efectuată cu precauţie.
Având în vedere
tulburările de sângerare la nivel cutanat raportate în cazul ISRS (de exemplu
paroxetină, sertralină şi citalopram), se recomandă precauţie în cazul
administrării ISRS în asociere cu ticagrelor deoarece poate creşre riscul de
sângerare.
Fertilitatea,
sarcina şi alăptarea
Femei aflate la
vârsta fertilă
Femeile aflate la
vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul
tratamentului cu ticagrelor, pentru evitarea sarcinii.
Sarcina
Nu există date sau
există date limitate privind utilizarea ticagrelor la gravide. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Nu este recomandată administrarea ticagrelor în timpul sarcinii.
Alăptarea
Datele de
farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au evidenţiat excreţia în
lapte a ticagrelor şi a metaboliţilor săi activi (vezi pct. 5.3). Nu poate fi
exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari. Decizia de a întrerupe alăptarea sau
de a întrerupe/nu administra ticagrelor trebuie luată ţinând cont de beneficiul
alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Ticagrelor nu a avut
niciun efect asupra fertilităţii la animale, masculi sau femele (vezi pct.
5.3).
Efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ticagrelor are
influenţă neglijabilă sau nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu ticagrelor,
au fost raportate ameţeli şi stare de confuzie. Prin urmare, pacienţii care
prezintă aceste simptome trebuie să fie atenţi în timp ce conduc vehicule sau
folosesc utilaje.
Reacţii adverse (mso-ansi-language:RO"> vezi prospectul)
Definirea
categoriilor sângerărilor:
Majore TIMI: sângerări
letale SAU orice sângerăre intracraniană SAU semne clinice evidente de
sângerare asociată cu scăderea hemoglobinei (Hb) ≥50 g/l sau, dacă valoarea Hb
nu este disponibilă, scăderea hematocritului (Ht) cu 15%.
Letale: eveniment
hemoragic care determină direct decesul în 7 zile.
Hemoragie IC: hemoragie
intracraniană.
Alte TIMI majore:
hemoragii majore non-fatale, non-IC.
TIMI minore: manifeste
clinic cu scădere a hemoglobinei de 30-50 g/l.
TIMI care necesită
îngrijire medicală: necesită intervenţie SAU determină spitalizare SAU impune
evaluarea.
PLATO majore
letale/care pun viaţa în pericol: sângerări letale SAU sângerări intracraniene
SAU sângerări intrapericardice cu tamponadă cardiacă SAU cu şoc hipovolemic sau
hipotensiune arterială severă care necesită administrarea de vasopresoare
/inotrope sau intervenţie chirurgicală SAU sângerări manifeste clinic cu
scăderea hemoglobinei >50 g/l SAU cu necesitate transfuzie cu ≥4 unităţi de
masă eritrocitară
Alte PLATO majore: care
induc dizabilitate semnificativă SAU sângerări manifeste clinic cu scădere a
hemoglobinei între 30-50 g/l SAU cu transfuzie de 2-3 unităţi de masă
eritrocitară.
PLATO minore: care
necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul sângerării.
În studiul PEGASUS,
incidenţa hemoragiilor majore TIMI în cazul administrarii de ticagrelor 60 mg
de două ori pe zi a fost mai mare decât cu AAS în monoterapie. Nu a fost
observată creşterea riscului de sângerare în cazul hemoragiei letale şi a fost
observată doar o creştere mică a riscului de hemoragie intracraniană,
comparativ cu AAS în monoterapie. În studiu au fost raportate puţine cazuri de
sângerare letală, 11 (0,3%) pentru ticagrelor 60 mg şi 12 (0,3%) pentru AAS în
monoterapie. Creşterea observată a riscului de sângerare majoră TIMI cu
ticagrelor 60 mg a fost indusă în principal de frecvenţa mai mare a
sângerărilor majore TIMI din categoria Altele, determinată de evenimentele
gastrointestinale.
O creştere a tendinţei
la sângerare similară sângerărilor majore TIMI a fost observată şi pentru
categoria sângerărilor majore şi minore TIMI, sângerărilor majore PLATO şi
sângerărilor majore şi minore PLATO (vezi Tabelul 3). Întreruperea
tratamentului din cauza sângerărilor a fost mai frecventă cu ticagrelor 60 mg
comparativ cu AAS în monoterapie (6,2% şi, respectiv, 1,5%). Majoritatea
acestor sângerări au avut severitate redusă (clasificate ca TIMI care necesită
îngrijire medicală), de exemplu, epistaxis, formarea de echimoze şi hematoame.
Profilul hemoragic al
ticagrelor 60 mg a fost constant în multiple subgrupe predefinite (de exemplu,
în funcţie de vârstă, sex, greutate, rasă, regiune geografică, afecţiuni
asociate, tratament concomitent şi istoric medical) pentru evenimentele de
sângerări majore TIMI, sângerări majore şi minore TIMI şi sângerări majore
PLATO.
Hemoragie
intracraniană:
Au fost raportate
hemoragii IC spontane cu o rată similară pentru ticagrelor 60 mg şi AAS în
monoterapie (n=13, 0,2% în ambele grupuri de tratament). Hemoragiile IC
traumatice şi procedurale au avut o creştere mică în grupul de tratament cu
ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) comparativ cu AAS administrat în
monoterapie (n=10,
0,1%). Au existat 6 cazuri de hemoragie IC letală cu ticagrelor 60 mg şi 5
cazuri de hemoragie IC letală în grupul cu AAS în monoterapie. Incidenţa
sângerărilor intracraniene a fost mică în ambele grupuri de tratament având în
vedere comorbidităţile şi factorii de risc CV semnificativi la populaţia din
acest studiu.
Dispnee
Dispneea, o senzaţie de
sufocare, este raportată de către pacienţii trataţi cu ticagrelor. În studiul
PLATO, evenimentele adverse (AE) de dispnee (dispnee, dispnee de repaus,
dispnee de efort, dispnee paroxistică nocturnă şi dispnee nocturnă), evaluate combinat,
au fost raportate de 13,8% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi de 7,8%
dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel. La 2,2% dintre pacienţii trataţi cu
ticagrelor şi la 0,6% dintre cei trataţi cu clopidogrel, investigatorii au
considerat dispneea ca având o relaţie de cauzalitate cu tratamentul în studiul
PLATO şi puţine au fost severe (0,14% în cazul ticagrelor; 0,02% în cazul
clopidogrel) (vezi pct. 4.4). Majoritatea simptomelor de dispnee raportate au
fost uşoare până la moderate ca intensitate, şi majoritatea au fost raportate
ca un episod unic apărut precoce după începerea tratamentului.
Comparativ cu
clopidogrel, este posibil ca pacienţii cu astm bronşic/BPOC trataţi cu
ticagrelor să prezinte un risc crescut de a dispnee non-severă (3,29% în cazul
ticagrelor faţă de 0,53% în cazul clopidogrel) şi dispnee severă (0,38% în
cazul ticagrelor faţă de 0,00% în cazul clopidogrel). În termeni absoluţi,
acest risc a fost mai mare decât în populaţia generală a studiului PLATO.
Ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm
bronşic şi/sau BPOC (vezi pct. 4.4).
Aproximativ 30% din
episoade s-au remis în decurs de 7 zile. Studiul PLATO a inclus pacienţi care
la momentul iniţial aveau insuficienţă cardiacă, BPOC sau astm bronşic; la
aceşti pacienţi şi cei vârstnici probabilitatea de a raporta a fost mai mare.
În cazul ticagrelor, 0,9% dintre pacienţi au întrerupt administrarea substanţei
active din cauza dispneei, comparativ cu 0,1% dintre cei la care s-a
administrat clopidogrel. Incidenţa mai mare a dispneei în cazul ticagrelor nu
este asociată cu cazuri noi sau agravări ale afecţiunilor cardiace sau
pulmonare (vezi pct. 4.4). Ticagrelor nu influenţează testele funcţionale
pulmonare.
În studiul PEGASUS,
dispneea a fost raportată la 14,2% dintre pacienţii care au utilizat ticagrelor
60 mg de două ori pe zi şi la 5,5% dintre pacienţii care au utilizat AAS în
monoterapie. La fel ca în studiul PLATO, de cele mai multe ori, dispneea a avut
intensitate uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4). Pacienţii care au raportat
dispnee au fost în general vârstnici, frecvent cu afecţiuni preexistente cum
sunt dispnee, BPOC sau astm bronşic.
Investigaţii
diagnostice
Creşterea acidului
uric: În studiul PLATO, acidul uric seric a crescut peste limita superioară a
normalului la 22% dintre pacienţii la care s-a administrat ticagrelor
comparativ cu 13% dintre pacienţii la care s-a administrat clopidogrel.
Procentele corespunzătoare în studiul PEGASUS au fost de 9,1%, 8,8% şi 5,5%
pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi, respectiv, placebo. Acidul uric seric mediu
a crescut cu aproximativ 15% în cazul ticagrelor, comparativ cu aproximativ
7,5% în cazul clopidogrel şi, după oprirea tratamentului, a scăzut la
aproximativ 7% în cazul ticagrelor, însă nu s-a observat nicio scădere în cazul
clopidogrel. În studiul PEGASUS, s-a observat creşterea reversibilă a valorii
medii al acidului uric de 6,3% pentru ticagrelor 90 mg şi, respectiv, şi 5,6%
pentru ticagrelor 60 mg comparativ cu reducerea cu 1,5% în grupul la care s-a
administrat placebo. În studiul PLATO, frecvenţa cazurilor de artrită gutoasă a
fost de 0,2% pentru ticagrelor comparativ cu 0,1% pentru clopidogrel.
Procentele corespunzătoare pentru incidenţa gutei/artritei gutoase în studiul
PEGASUS au fost 1,6%, 1,5% şi 1,1% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi,
respectiv, placebo.
Raportarea
reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor
adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceаmso-ansi-language:EN-US">sta permite monitorizarea în continuare a raportului
beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Ticagrelor este bine
tolerat în doze unice de până la 900 mg. Toxicitatea gastrointestinală a
limitat creşterea dozelor, într-un singur studiu cu doze crescătoare. Alte
reacţii adverse semnificative clinic care pot să apară în caz de supradozaj
includ dispnee şi pauze ventriculare (vezi pct. 4.8).
În caz de supradozaj,
pot apărea reacţiile adverse de mai sus şi trebuie luată în considerare
monitorizarea ECG.
În prezent nu există
niciun antidot cunoscut pentru contracararea efectelor ticagrelor şi ticagrelor
nu este dializabil (vezi pct. 5.2). Tratamentul supradozajului trebuie să
respecte standardele locale ale practicii medicale. Efectul anticipat al administrării
excesive de ticagrelor constă în prelungirea duratei riscului de sângerare
asociat cu inhibarea plachetară. Este puțin probabil ca transfuzia de
trombocite să prezinte beneficiu clinic la pacienții cu hemoragie (vezi pct.
4.4). Dacă apare sângerare, trebuie instituite alte măsuri de susţinere
adecvate.
PROPRIETĂŢI
FARMACOLOGICE
Proprietăţi
farmacodinamice
Grupa
farmacoterapeutică: Inhibitori ai agregării plachetare excluzând heparina,
codul ATC: B01AC24
Mecanism de
acţiune
Ticasa conţine
ticagrelor, un membru al clasei de medicamente ciclopentiltriazolopirimidine
(CPTP), care, în cazul administrării orale, este un antagonist al receptorului
P2Y12, selectiv, cu acţiune directă şi legare reversibilă, care împiedică
activarea şi agregarea plachetară dependentă de P2Y12 şi mediată de ADP.
Ticagrelor nu împiedică legarea ADP, dar atunci când se leagă de receptorul
P2Y12 împiedică transducţia semnalului indusă de ADP. Deoarece plachetele
contribuie la iniţierea şi/sau evoluţia complicaţiilor trombotice ale bolii
aterosclerotice, s-a arătat că inhibarea funcţiei plachetare reduce riscul
evenimentelor CV, aşa cum sunt decesul, IM sau AVC.
Ticagrelor determină,
de asemenea, creşterea concentraţiei locale de adenozină endogenă, prin
inhibarea transportorului echilibrant de nucleotidă-1 (ENT-1).
S-a demonstrat că
ticagrelor amplifică o serie de efecte induse de adenozină la subiecţii
sănătoşi şi la pacienţii cu SCA: vasodilaţie (măsurată prin fluxul coronarian
crescut la voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu SCA; cefalee), inhibarea
funcţiei plachetare (în sângele uman in vitro) şi dispnee. Totuşi, legătura
între creşterea concentraţiei de adenozină şi rezultatele clinice (de exemplu
morbiditatemortalitate) nu a fost clar elucidată.
Efecte
farmacodinamice
Debutul acţiunii
La pacienţii cu boală
coronariană ischemică (BCI) stabilă trataţi cu AAS, ticagrelor prezintă un
debut rapid al efectului farmacologic, aşa cum este demonstrat de o inhibare
medie a agregării plachetare (IAP) pentru ticagrelor la 0,5 ore după o doză de
încărcare de 180 mg de aproximativ 41%, efectul IAP maxim fiind de 89% la 2-4
ore după administrarea dozei, care s-a menţinut între 2 şi 8 ore. 90% dintre
pacienţi aveau un grad final al IAP >70% la 2 ore după administrarea dozei.
Terminarea
acţiunii
Dacă este planificată o
procedură CABG, riscul de sângerare ca urmare a administrării ticagrelor este
crescut comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii administrării cu mai
puţin de 96 de ore înainte de procedură.
Date privind
trecerea la ticagrelor
Trecerea de la
clopidogrel 75 mg la ticagrelor 90 mg de două ori pe zi determină creşterea
absolută a IAP cu 26,4% iar trecerea de la ticagrelor la clopidogrel a
determinat scăderea absolută a IAP cu 24,5%. Pacienţii pot fi trecuţi de la
clopidogrel la ticagrelor fără nicio întrerupere a efectului antiplachetar
(vezi pct. 4.2).
Siguranţă şi
eficacitate clinică
Datele clinice de
eficacitate şi siguranţă pentru ticagrelor provin din două studii clinice de
fază 3:
•Studiul PLATO
[PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], o comparaţie între ticagrelor şi
clopidogrel, ambele administrate în asociere cu AAS sau alt tratament standard.
•Studiul PEGASUS
TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk
AcUte Coronary Syndrome Patients], o comparaţie între ticagrelor în asociere cu
AAS şi AAS în monoterapie.
Studiul PLATO
(Sindrom coronarian acut)
Studiul PLATO a inclus
18624 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul
simptomelor de angină instabilă (AI), infarct miocardic fără supradenivelare de
segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI)
şi care iniţial au fost trataţi medical sau prin intervenţie coronariană
percutană (PCI) sau prin CABG.
Eficacitate
clinică
În condiţiile
administrării zilnice de AAS, administrarea ticagrelor 90 mg de două ori pe zi
a demonstrat superioritate faţă de clopidogrel 75 mg zilnic în prevenirea
criteriului de evaluare final principal compus: deces de cauză CV, IM sau AVC,
diferenţa datorându-se decesului de cauză CV şi IM. Pacienţilor li s-a
administrat o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel (posibil 600 mg dacă s-a
efectuat PCI) sau 180 mg ticagrelor.
Rezultatul a apărut
precoce (reducere a riscului absolut [RRA] de 0,6% şi reducere a riscului
relativ [RRR] de 12% la 30 de zile), cu un efect al tratamentului constant pe
toată durata perioadei de 12 luni, producând o RRA de 1,9% pe an, cu o RRR de
16%. Aceasta sugerează că este adecvat tratamentul pacienţilor cu ticagrelor 90
mg de două ori pe zi timp de maxim 12 luni (vezi pct. 4.2). Tratamentul a 54 de
pacienţi cu SCA cu ticagrelor în loc de clopidogrel va preveni 1 eveniment
aterotrombotic; tratamentul a 91 de pacienţi va preveni 1 deces de cauză CV
(vezi Figura 1 şi Tabelul 4).
Efectul tratamentului
cu ticagrelor faţă de clopidogrel apare constant în multe subgrupuri, incluzând
greutatea; sexul; antecedentele de diabet zaharat, accidentul ischemic
tranzitor sau AVC nehemoragic sau revascularizarea; tratamentele concomitente
incluzând heparine, inhibitori ai Gp IIb/IIIa şi inhibitori ai pompei de
protoni (vezi pct. 4.5); diagnosticul final al evenimentului iniţial (STEMI,
NSTEMI sau AI); şi tipurile de tratament intenţionat la randomizare (invaziv
sau medical).
S-a observat o
interacţiune slab semnificativă a tratamentului cu regiunea geografică, în care
rata riscului (RR) pentru obiectivul principal favorizează ticagrelor în restul
lumii, dar favorizează clopidogrel în America de Nord, care a reprezentat aproximativ
10% din populaţia generală studiată (valoarea p pentru interacţiune = 0,045).
Analizele exploratorii sugerează o posibilă asociere cu doza de AAS, aceea că
reducerea eficacităţii
ticagrelor a fost observată la creşterea dozelor de AAS. Dozele zilnice
repetate de AAS administrate în asociere cu ticagrelor trebuie să fie de 75-150
mg (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Substudiul genetic
PLATO
Genotiparea CYP2C19 şi
ABCB1 la 10285 de pacienţi din studiul PLATO a furnizat asocierea dintre
grupurile genotipului şi rezultatele din PLATO. Superioritatea ticagrelor faţă
de clopidogrel în ceea ce priveşte reducerea evenimentelor CV majore nu a fost afectată
semnificativ de genotipul CYP2C19 sau ABCB1 al pacientului. La fel ca în cazul
studiului global PLATO, hemoragiile majore PLATO totale nu au diferit între
ticagrelor şi clopidogrel, indiferent de genotipul CYP2C19 sau ABCB1.
Hemoragiile majore
PLATO nelegate de CABG au crescut în cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel
la pacienţii cu una sau mai multe pierderi ale funcţiei alelelor CYP2C19, dar
au fos similare la pacienţii cu clopidogrel fără pierdere a funcţiei alelei.
Criteriul de evaluare
compus de eficacitate şi siguranţă
Un criteriu de evaluare
compus de eficacitate şi siguranţă (deces de cauză CV, IM, AVC sau hemoragii
“totale majore” conform PLATO) indică faptul că beneficiul în ceea ce priveşte
eficacitatea ticagrelor comparativ cu clopidogrel nu este anulat de evenimentele
hemoragice majore (RRA 1,4%, RRR 8%, riscul relativ 0,92; p=0,0257) timp de 12
luni după SCA.
Siguranţă clinică
Substudiul Holter:
Pentru a studia
apariţia pauzelor ventriculare şi altor episoade aritmice în timpul studiului
PLATO, investigatorii au efectuat monitorizare Holter la un subgrup de
aproximativ 3000 de pacienţi, din care aproximativ 2000 aveau înregistrări atât
în faza acută a SCA cât şi după o lună. Principala variabilă de interes a fost
reprezentată de apariţia pauzelor ventriculare cu durată ≥ 3 secunde. Mai mulţi
pacienţi au prezentat pauze ventriculare în cazul utilizării de ticagrelor
(6,0%), comparativ cu clopidogrel (3,5%) în faza acută; 2,2% şi, respectiv,
1,6% după 1 lună (vezi pct. 4.4). Creşterea pauzelor ventriculare în faza acută
a SCA a fost mai pronunţată la pacienţii cu antecedente de ICC trataţi cu
ticagrelor (9,2% faţă de 5,4% la pacienţii fără antecedente de ICC, la
pacienţii trataţi cu clopidogrel, 4,0% la cei cu faţă de 3,6% la cei fără
antecedente de ICC). Acest dezechilibru nu a survenit la o lună: 2,0% faţă de
2,1% la pacienţii trataţi cu ticagrelor cu şi fără antecedente de ICC,
respectiv, şi 3,8% faţă de 1,4% la pacienţii trataţi cu clopidogrel. Nu au
existat consecinţe adverse clinice asociate cu acest dezechilibru (incluzând
implantarea de pacemaker) la această grupă de pacienţi.
Studiul PEGASUS
(istoric de infarct miocardic)
Studiul PEGASUS
TIMI-54, care a înrolat 21162 pacienţi, a fost un studiu clinic randomizat,
dubluorb, controlat placebo, cu grupuri paralele de studiu, interanaţional,
multicentric, cu un protocol determinat de apariţia evenimentelor, pentru
evaluarea prevenirii evenimentelor aterotrombotice cu ticagrelor administrat în
două doze (fie ca 90 mg de două ori pe zi sau 60 mg de două ori pe zi) în
asociere cu AAS în doză mică (75-150 mg) comparativ cu AAS în monoterapie la
pacienţi cu istoric de IM şi factori suplimentari de risc pentru aterotromboză.
Pacienţii au fost
eligibili pentru participarea în studiu dacă aveau vârsta de cel puţin 50 de
ani, cu istoric de IM (1-3 ani înainte de randomizare) şi aveau cel puţin unul
dintre următorii factori de risc pentru aterotromboză: vârsta ≥65 de ani,
diabet zaharat care necesită administrarea medicaţiei, un al doilea IM în
antecedente, dovada bolii coronariene multivasculare sau disfuncţiei renale
cronice dar nu în stadiul terminal.
Pacienţii nu erau
eligibili dacă exista planificarea administrării unui antagonist de receptori
P2Y12, dipiridamol, cilostazol sau tratament anticoagulant pe durata studiului;
dacă aveau o afecţiune hemoragică sau istoric de AVC ischemic sau hemoragie intracraniană,
tumoră la nivelul sistemului
nervos central sau
anomalie vasculară intracraniană; dacă avuseseră hemoragie gastrointestinală cu
6 luni înainte sau intervenţie chirurgicală majoră cu 30 de zile înainte.
Eficacitate
clinică
Rata riscului şi
valorile p au fost calculate separat pentru ticagrelor comparativ cu AAS în
monoterapie cu ajutorul modelului Cox proporţional de risc, cu grupul de
tratament ca singură variabilă exploratorie.
Procentul K-M calculat
la 36 de luni.
Notă: numărul primelor
evenimente pentru componentele deces CV, IM şi AVC sunt numerele actuale ale
primelor evenimente apărute pentru fiecare componentă şi nu suma numerelor
evenimentelor în obiectivul compozit.
(s) indică semnificaţia
statistică.
IÎ=interval de
încredere; CV=cardiovascular; RR=rata riscului; KM=Kaplan-Meier; IM=infarct
miocardic; N=număr de pacienţi.
Ambele scheme
terapeutice cu ticagrelor, cu 90 mg de două ori pe zi şi ticagrelor 60 mg de
două ori pe zi, în asociere cu AAS au fost superioare faţă de AAS în
monoterapie în prevenirea apariţiei evenimentelor aterotrombotice (criteriu de
evaluare compus: deces CV, IM şi AVC), cu un efect constant al tratamentului pe
toată perioada studiului, cu 16% RRR şi 1,27% RRA pentru ticagrelor 60 mg şi
15% RRR şi 1,19% RRA pentru ticagrelor 90 mg.
Deşi profilul de
eficacitate pentru doza de 90 mg a fost similar cu cel pentru doza de 60 mg,
există dovezi privind faptul că doza mai mică are o tolerabilitate mai bună şi
un profil mai bun de siguranţă în legătură cu riscul de sângerare şi dispnee.
Astfel, doar Ticasa 60 mg de două ori pe zi administrat în asociere cu AAS este
recomandat pentru prevenirea apariţiei evenimentelor aterotrombotice (deces CV,
IM şi AVC) la pacienţi cu istoric de IM şi risc crescut pentru apariţia unui
eveniment aterotrombotic.
Comparativ cu AAS în
monoterapie, ticagrelor 60 mg de două ori pe zi a determinat reducerea
semnificativă a evenimentelor din cadrul criteriului principal de evaluare
compus din deces CV, IM sau AVC. Fiecare dintre aceste componente a contribuit
la reducerea obiectivului primar compozit (deces CV 17% RRR, IM 16% RRR şi AVC
25% RRR).
RRR pentru criteriul de
evaluare compus în perioada 1-360 de zile (17% RRR) a fost similar în
continuare, din ziua 361 (16% RRR). Datele referitoare la siguranţa şi
eficacitatea ticagrelor în cazul tratamentului extins peste 3 ani sunt
limitate.
Nu există dovezi ale
beneficiului (nu a rezultat o reducere a criteriului principal de evaluare
compus de deces CV, IM şi AVC, dar s-a înregistrat o creştere a sângerărilor
majore) când ticagrelor 60 mg administrat de două ori pe zi a fost introdus la
pacienţii stabili clinic la > 2 ani de la IM, sau la mai mult de un an de la
oprirea tratamentului cu un inhibitor ADP administrat anterior (vezi pct. 4.2).
Siguranţă clinică
Rata întreruperii
tratamentului cu ticagrelor 60 mg din cauza sângerării şi dispneei a fost mai
mare la pacienţii >75 ani (42%) decât la pacienţii mai tineri (interval:
23-31%), cu o diferenţă faţă de placebo mai mare de 10% (42% comparativ cu 29%)
la pacienţii >75 ani.
Copii şi
adolescenţi
Într-un studiu
randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, de fază III (HESTIA 3), 193
pacienţi copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani) cu
siclemie au fost randomizaţi pentru a li se administra fie placebo, fie
ticagrelor în doze de 15 mg până la 45 mg de două ori pe zi, în funcţie de
greutatea corporală. La starea de echilibru, ticagrelor a determinat o inhibare
mediană a agregării plachetare de 35% înainte de administrarea dozei şi 56% la
2 ore după administrarea dozei.
Comparativ cu placebo,
nu a existat nici un beneficiu terapeutic al administrării ticagrelor privind
rata crizelor vaso-ocluzive.
Agenţia Europeană a
Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele
studiilor efectuate cu ticagrelor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi
pentru indicația sindrom coronarian acut (SCA) sau istoric de infarct miocardic
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii la copii şi adolescenţi).
Proprietăţi
farmacocinetice
Ticagrelor prezintă
farmacocinetică liniară, iar expunerea la ticagrelor şi metabolitul activ
(AR-C124910XX) este aproximativ proporţională cu doza până la 1260 mg.
Absorbţie
Absorbţia ticagrelor
este rapidă cu un tmax median de aproximativ 1,5 ore. Formarea metabolitului
circulant principal AR-C124910XX (de asemenea, activ) din ticagrelor este
rapidă, cu un tmax median de aproximativ 2,5 ore. După administrarea orală a
unei doze unice de ticagrelor 90 mg în condiţii de repaus alimentar, la
subiecţi sănătoşi, Cmax este de 529 ng/ml şi ASC este de 3451 ng*oră/ml.
Raportul dintre metabolit şi compusul părinte este 0,28 pentru Cmax şi 0,42
pentru ASC. Farmacocinetica ticagrelor şi AR-C124910XX la pacienţi cu istoric
de IM a fost în general similară cu cea observată la populaţia cu SCA. Pe baza
unei analize de farmacocinetică a populaţiei din studiul PEGASUS, Cmax mediană
pentru ticagrelor a fost 391 ng/ml şi ASC a fost 3801 ng*oră/ml la starea de
echilibru pentru ticagrelor 60 mg. Pentru ticagrelor 90 mg, Cmax a fost 627
ng/ml şi ASC 6255 ng*oră/ml la starea de echilibru.
Biodisponibilitatea
absolută medie a ticagrelor a fost estimată ca fiind 36%. Ingestia unei mese cu
conţinut lipidic bogat a determinat o creştere de 21% a ASC a ticagrelor şi o
scădere de 22% a Cmax a metabolitului activ, dar nu a avut niciun efect asupra
Cmax a ticagrelor sau ASC a metabolitului activ. Aceste modificări mici sunt
considerate a avea semnificaţie clinică minimă; prin urmare, ticagrelor poate
fi administrat cu sau fără alimente. Ticagrelor, precum şi metabolitul activ,
sunt substraturi pentru gp-P.
Comprimatele care
conţin ticagrelor zdrobite şi dispersate în apă, administrate oral sau
printr-un tub nazogastric în stomac, au o biodisponibilitate comparabilă cu a
comprimatelor administrate întregi în ceea ce priveşte ASC şi Cmax pentru
ticagrelor şi metabolitul activ. Expunerea iniţială (la 0,5 şi 1 oră după
administrarea dozei) pentru comprimatele care conţin ticagrelor zdrobite
amestecate în apă a fost mai mare comparativ cu cea obţinută în cazul
utilizării comprimatelor întregi, cu un profil general identic al
concentraţiilor ulterioare (de la 2 la 48 de ore).
Distribuţie
Volumul aparent de
distribuţie la starea de echilibru pentru ticagrelor este de 87,5 l. La om
ticagrelor şi metabolitul activ se leagă în proporţie mare de proteine
plasmatice (>99,0%).
Metabolizare
CYP3A4 este principala
izoenzimă responsabilă pentru metabolizarea ticagrelor şi formarea
metabolitului activ şi interacţiunile lor cu alte substraturi ale CYP3A variază
de la activare până la inhibare.
Metabolitul principal
al ticagrelor este AR-C124910XX, care este de asemenea activ, conform evaluării
in vitro a legării de receptorul plachetar ADP P2Y12. Expunerea sistemică la
metabolitul activ este de aproximativ 30-40% din cea obţinută pentru ticagrelor.
Eliminare
Calea principală de
eliminare a ticagrelor este reprezentată de metabolizarea hepatică. Când se
administrează ticagrelor marcat radioactiv, recuperarea medie a
radioactivităţii este de aproximativ 84% (57,8% în materiile fecale, 26,5% în
urină). Recuperarea ticagrelor şi a metabolitului activ în urină a fost mai
mică de 1% din doză. Calea principală de eliminare a metabolitului activ este
cel mai probabil prin secreţie biliară. T1/2 mediu a fost de aproximativ 7 ore
pentru ticagrelor şi 8,5 ore pentru metabolitul activ.
Grupe speciale de
pacienţi
Vârstnici
Expuneri mai mari la
ticagrelor (aproximativ 25% atât pentru Cmax cât şi pentru ASC) şi la
metabolitul activ au fost observate la pacienţii vârstnici (≥75 de ani) cu SCA
comparativ cu pacienţii mai tineri în analiza farmacocinetică a populaţiei.
Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative statistic (vezi pct. 4.2).
Copii şi
adolescenţi
Sunt disponibile date
limitate la copii cu siclemie (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
În studiul HESTIA 3,
pacienţilor cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani cu greutate ≥ 12 până la ≤ 24
kg, > 24 până la ≤ 48 kg şi > 48 kg li s-au administrat ticagrelor sub
formă de comprimate dispersabile de 15 mg în doze de 15, 30 şi 45 mg de două ori
pe zi. Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, ASC medie a variat de la
1095 ng*h/ml la 1458 ng*h/ml, iar Cmax medie la starea de echilibru a variat
între 143 ng/ml şi 206 ng/ml.
Sex
Expuneri mai mari la
ticagrelor şi la metabolitul activ au fost observate la femei comparativ cu
bărbaţii. Diferenţele nu sunt considerate semnificative clinic.
Insuficienţă
renală
Expunerea la ticagrelor
a fost cu aproximativ 20% mai mică iar expunerea la metabolitul activ a fost cu
aproximativ 17% mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei <30 ml/min) comparativ cu subiecţii cu funcţie renală
normală.
La pacienții cu boală
renală în stadiu terminal cu hemodializă, ASC și Cmax ale ticagrelor 90 mg
administrate într-o zi fără dializă au fost cu 38%, respectiv cu 51% mai mari
comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. O creștere similară a expunerii
a fost observată atunci când ticagrelor a fost administrat imediat înainte de
dializă (49%, respectiv 61%), arătând că ticagrelor nu este dializabil.
Expunerea la metabolitul activ a crescut într-o măsură mai mică (ASC 13-14% și
Cmax 17-36%). Efectul de inhibare a agregării plachetare (IPA) al ticagrelor a
fost independent de dializă la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și
similar la subiecții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă
hepatică
Cmax şi ASC pentru
ticagrelor au fost cu 12% şi, respectiv, 23% mai mari la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară comparativ cu subiecţii sănătoşi cu aceleaşi
caracteristici, totuşi, efectul IPA al ticagrelor a fost similar în cele două
grupuri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică
uşoară. Ticagrelor nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă şi nu există date de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă
hepatică moderată. La pacienţii cu creştere moderată sau severă a valorilor
unuia sau mai multor teste ale funcţiei hepatice la momentul iniţial,
concentraţiile plasmatice de ticagrelor au fost în general similare sau uşor
mai mari comparativ cu grupul fără creştere la momentul iniţial. Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Etnie
Pacienţii de origine
asiatică au o biodisponibilitate medie mai mare cu 39% comparativ cu pacienţii
caucazieni. Pacienţii autoidentificaţi ca negri au prezentat o
biodisponibilitate a ticagrelor cu 18% mai mică comparativ cu pacienţii
caucazieni. În studiile de farmacologie clinică, expunerea (Cmax şi ASC) la
ticagrelor la subiecţii japonezi a fost cu aproximativ 40% (20% după ajustarea
în funcţie de greutatea
corporală) mai mare
comparativ cu cea observată la caucazieni. Expunerea la pacienţii care s-au
declarat la includerea în studiu de ca hispanici sau latino a fost similară cu
cea de la caucazieni.
Date preclinice de
siguranţă
Datele preclinice
pentru ticagrelor şi metabolitul său principal nu au evidenţiat niciun risc
inacceptabil de reacţii adverse pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doză unică şi doze
repetate şi potenţial genotoxic.
Iritaţia
gastrointestinală a fost observată la mai multe specii animale la valori de
expunere relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
La femelele de şobolan,
ticagrelor în doză mare a prezentat o incidenţă crescută a tumorilor uterine
(adenocarcinoame) şi o incidenţă crescută a adenoamelor hepatice. Mecanismul de
apariţie a tumorilor uterine este probabil dezechilibrul hormonal care poate
determina apariţia de tumori la şobolani. Mecanismul de apariţie a adenoamelor
hepatice este determinat probabil de inducţia unei enzimehepatice specifice
pentru rozătoare. Astfel, rezultatele de carcinogeneză sunt considerate puţin
probabil a fi relevante la om.
La şobolani, au fost
observate anomalii minore ale dezvoltării la doze toxice materne (limită de
siguranţă de 5,1). La iepuri, s-a observat o uşoară întârziere a dezvoltării
ficatului şi scheletului la fetuşii rezultaţi din femele la care s-au
administrat doze crescute, fără să prezinte toxicitate maternă (limita de
siguranţă de 4,5).
Studiile la şobolani şi
iepuri au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, cu o uşoară
reducere a creşterii ponderale materne şi viabilitate neonatală şi greutate la
naştere a puilor reduse, cu întârzierea creşterii. Ticagrelor a determinat cicluri
neregulate (în majoritate cicluri prelungite) la femelele de şobolan, dar nu a
afectat fertilitatea generală la femelele şi masculii de şobolan. Studiile de
farmacocinetică efectuate cu ticagrelor marcat radioactiv au demonstrat că
substanţa nemodificată şi metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte la şobolan
(vezi pct. 4.6).
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
Lista
excipienţilor
Ticasa 60 mg
comprimate filmate:
Nucleu:
Hidrogenofosfat de
calciu dihidrat
Manitol
Copovidonă VA 64
Amidon glicolat de
sodiu tip A
Celuloză
microcristalină PH 102
Stearat de magneziu
Film:
Opadry 03B240065 Pink
Powder care conţine: HPMC 2910/Hyppromellose, macrogol/PEG, oxid roșu de fier
(E172), dioxid de titan (E171), oxid negru de fier (E172).
Ticasa 90 mg
comprimate filmate:
Nucleumso-ansi-language:EN-US">:
Hidrogenofosfat de
calciu dihidrat
Manitol
Copovidonă VA 64
Amidon glicolat de
sodiu tip A
Celuloză
microcristalină PH 102
Stearat de magneziu
Film:
Opadry 03B220055 Yellow
Powder care conţine: HPMC 2910/Hyppromellose, macrogol/PEG, oxid galben de fier
(E172), dioxid de titan (E171), talc.
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
Perioada de
valabilitate
24 luni.
Precauţii speciale
pentru păstrare
A se păstra în ambalaj
original, la temperaturi sub 25 oC.
Natura şi
conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din
PVC transparent/PE/PVDC/folie de Al.
Ticasa 60 mg :
Câte 56 comprimate
filmate în cutie: câte 14 comprimate filmate în blister, 4 blistere în cutie.
Ticasa 90 mg:
Câte 56 comprimate
filmate în cutie: câte 14 comprimate filmate în blister, 4 blistere în cutie.
Câte 168 comprimate
filmate în cutie: câte 14 comprimate filmate în blister, 12 blistere în cutie.
Precauţii speciale
pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele
locale.
DEŢINĂTORUL
CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Nobel Ilaç Sanayii ve
Ticaret A.Ş.,
sec. Saray, str. Dr.
Adnan Buyukdeniz 14, 34768
Umraniye, Istanbul,
Turcia.
